191385. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kristályos cefém-karbonsav-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 191 385 2 A találmány tárgya eljárás az (la) illetve (Ib) általános képletű antibiotikum kristályos savaddíciós sói új kristályos módosulatainak az előállítására. Az (1) általános képletben X° jelentése egybázisú sav anionja, Y20 jelentése kétbázisú sav anionja és X és Y jelentése szerves vagy szervetlen anion. Az X° illetve az Y20 szervetlen anion például Cl0, ' Br°, J°, F°, N030, C104 0, SCN°, HSQ40, különösen fiziológiailag elfogadható anion, például Cl0, Br°, HS04° és SO20 lehet. Ha X° szerves aniont jelent, akkor az egy alifás mono-, di- vagy tríkarbonsav anionja, például CH3CO20, CF3CO20, CC13COí°, különösen fiziológiailag elfogadható sav anionja, például monomalei-; nát-anion. (HOOCCH = CHC02°). j Parenterális alkalmazás céljára különösen a szulfát-' só alkalmas, amelynek kristályrácsába a szerves oldószert csak kismértékben épül be. A dihidrojodidsó különösen! a (II) képletű betainnak a reakcióelegyből való izolálásá-j ra alkalmas. j Az (la) és (Ib) általános képletű savaddíciós sókat úgy; állítjuk elő, hogy a) a (II) képletű cefem-betaint (Illa) vagy (IHb) általános képletű egybázisú illetve kétbázisú savval — a képletekben X és Y jelentése a már megadott - reagáltatjuk, vagy b) a (II) képletű cefem-betaint in situ előállított (Illa) illetve (llíb) általános képletű savval - a képletekben X és Y jelentése a már megadott — reagáltatjuk, amikoris ezeket a savakat a megfelelő (IVa) és (IVb) általános képletű sókból — a képletben X és Y jelentése a már megadott és Z jelentése egy- vagy kétértékű fémkation, például Na+, IC, Ag+, Mg2 + vagy ammóniumion - erős savval, például sósav vagy kénsav ásványi savval állítjuk elő, vagy c) az a) eljárás szerint előállítjuk az (I) általános képletű vegyidet — a képletben X és Y jelentése a már megadott — vízoldható sóját, például dihidroklorid- vagy kénsavsóját, majd ezt a (IVa) illetve (IVb) általános képletű sóval - a képletben Z jelentése a már megadott és X° és Y20jelentése vízben rosszul oldódó só anionja, például J° — reagáltatjuk. Az (1) általános képletű vegyületek sóinak — a képletben X és Y jelentése a már megadott — az előállításánál kiindulási anyagként alkalmazott (II) képletű bétáin a 3 118 732 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási iratból ismert. Az a) eljárás szerint a (II) képletű vegyületnek vízben vagy víznek és vízzel elegyedő szerves oldószernek — például metanolnak, etanolnak, izopropanolnak, acetonnak, tetrahidrofuránnak vagy acetonitrilnek — az elegyében készített oldatát a (Illa) vagy (IHb) általános képletű egy- vagy kétértékű savval — a képietekben X és Y jelentése a már megadott - reagáltatjuk. A (lila) és (Ilib) általános képletű savakat - a képletben X és Y jelentése a már megadott - alkalmazhatjuk önmagukban vagy vízben vagy vízzel elegyedő, az előbb felsorolt szerves oldószerekben, vagy víznek és a megadott oldószereknek az elegyében készített oldat formájában. Az (la) és (Ib) általános képletű sókat — a képletekben X és Y jelentése a már megadott — —20 °C és +80 °C, előnyösen —5 °C és +30 °C közötti hőmérsékleten állítjuk elő. A sók állás közben, keverés közben vagy beoltásra vagy oldószerrel - például acetonnal vagy etanollal — történő kícsapásra kristályosodnak. A (Illa) és (IHb) általános képletű savakat - a képletben X és Y jelentése a már megadott — legalább kétszeres ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk, de alkalmazhatunk felesleget is. A (Illa) és (IHb) általános képletű savak — a képletben X és Y jelentése a már megadott — beadagolása után először oldatot kapunk, ezt szűrjük, amikoris bizonyos esetekben előnyös lehet, ha az oldatot szűrés előtt aktív szénnel derítjük. Az eljárást úgy is végrehajthatjuk, hogy a (Ha) és :(Illb) általános képletű sav oldatába a képletben X és Y jelentése a már megadott — a (II) képletű cefem-bázist iközvetlenül vagy vízben oldva adjuk hozzá. I A (II) képletű kiindulási vegyidet sójából bázisos Ioncserélővel - például Amberlite IRA 93 szilárd ioncserélővel vagy Amberlite LA-2 folyékony ioncserélővel - vizes oldatban felszabadíthatjuk, majd a már leírtak szerint alakíthatjuk savaddíciós sójává. A b) eljárás szerint a (II) képletű vegyület oldatához a (IVa) vagy (IVb) általános képletű sót - a képletekben X, Y és Z jelentése a már megadott — legalább kétszeres ekvimoláris mennyiségű és legfeljebb tízszeres feleslegben adjuk hozzá és a (Illa) vagy (IHb) általános képletű savakat erős ásványi sav — például sósav vagy kénsav hozzáadásával szabadítjuk fel. így előállíthatjuk savakkal, például in situ keletkező hidrogén-jodiddal vagy tio-ciánsavval a megfelelő rosszul oldódó sókat. A c) eljárás szerint az (la) vagy (Ib) általános képletű só — a képletben X és Y jelentése a már megadott - vízben készített oldatához olyan (IVa) vagy (IVb) általános képletű sót — a képletekben X, Y és Z jelentése a mír megadott - adunk, amelynek anionja a (II) képletű vegyülettel rosszul doldódó savaddíciós sót képez, ilyen például a (II) képletű vegyület dihidrojodid- vagy dihidroperklorátsója. A reakció és a kristályosodás az a) eljárásnál leírtak szerint megy végbe. A leírt eljárások szerint előállított (la) és (Ib) általános képletű vegyületeket - a képletekben X és Y jelentése a már megadott — például szűréssel vagy centrifugálissal izoláljuk és célszerűen vízelvonószerrel — például tömény kénsavval vagy foszfor-pentoxiddal — normál nyomáson vákuumban szárítjuk. Ennek során az (I) általános képletű vegyület - a képletben X és Y jelentése a már megadott — a szárítási feltételektől függően hidrátja formájában vagy vízmentes alakban válik ki. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek — a képletben X és Y jelentése a már megadott — jó antibakteriális hatásúak, mind a Gram-pozitív, mind a Gram-negatív bakteriális csírákkal szemben. Az (I) általános képletű vegyületek — a képletben X és Y jelentése a már megadott — nem várt módon hatásosak a penicillináz- és cefalosporinázképző baktériumokkal szemben is. Mivel a vegyületetek az említett hatásokon kívül kedvező toxikológiai és farmakológiai 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
