191384. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-metil-3,4-dihidroxi-fenilalanin tartalmú tabletta előállítására
1 191 384 2 A kötőanyagként alkalmazott polivinilbutirált a polivinilacetát hidrolízisével nyert poiivinilalkoholból butiraldehiddel történő acetálozással állítják elő. A különböző polivinilbutirálok 69-84 % polivinilacetált, 12-27 % polivinilalkoholt és 1 —2 % polivinilacetátot tartalmaznak, 5 %-os etilalkoholos oldataik viszkozitása 6—120 cP között változik a molekulasúly függvényében. Az alfametil-dopa tabletták előállításához előnyösen a 69-71 % polivinilacetált, 24—27 % polivinilalkoholt és 1 % polivinilacetátot tartalmazó, 5 %-os etilalkoholos oldatban 2-12 cP viszkozitású polivinilbutirált alkalmaztuk. Az anyagot Mowital B 30T márkanéven a Hoechstcég forgalmazza. A kötőanyagként alkalmazott másik polimert, a poliakrilátot, gyógyszeripari minőségben a Rohm Pharma cég állítja elő. Az alfa-metil-dopa tabletták előállításánál a metakrilsavat és metilmetakrilátot 1:1 arányban tartalmazó, kb. 13 5000 mól tömegű kopolimert alkalmaztuk, amelyet acégEudragit L márkanéven hoz forgalomba. (Eudragit L 100 por alakú kopolimer, Eudragit L 12,5-12,5 %-os oldószeres [izopropanol] oldat formájában). A kötőanyagként alkalmazott polimereket a granuláláshoz kis szénatomszámú alifás alkoholokban (etanol, izopropanol) oldhatjuk. Az Eudragit L 12,5 márkanevű termék felhasználásakor a Mowitalt etil-, vagy izopropilalkoholban oldjuk, majd ezt az oldatot elegyítjük a poliakrilát oldattal. Az oldószer szükséges mennyiségét a granulálási eljárás határozza meg, présgranulálás esetén az oldószer mennyisége a granulálandó anyagra számítva 15-25 %, fluidizációs-porlasztásos granulálás esetén pedig 15- 100 % lehet. A találmány tárgya tehát új eljárás több mint 80 % alfa-metil-3,4-dihidroxi-fenilalanint tartalmazó nagy mechanikai ellenállóképességű tabletták előállítására, granulálásos eljárással, oly módon, hogy előnyösen 60— 70 pm -iái 90 %-ban kisebb szemcseméretű alfa-metil-3,4-dih,.,roxi-feni!alanint és kívánt esetben valamely töltőanyagot a tabletta teljes tömegére számított 0,5-5 % polivinil-butirál és a tabletta teljes tömegére számított 0,5-5 % akrilát kopolimer 10:1-1:10 arányú keverékének szerves oldószeres oldatával granulálunk, a kapott granulátumokat dezintegráns és lubrikáns anyagokkal elkeverve azokat a gyógyszertechnológiában szokásos módon tablettává préseljük. A találmány szerinti új eljárással 80 %-nál magasabb hatóanyagtartalmú, igen jó mechanikai ellenállóképességű és rövid szétesésidejű tabletták állíthatók elő. A hatóanyagtartalom növelésével a tabletták mérete csökkenthető, ami a készítmény bevehetőségét a beteg számára megkönnyíti. Találmányunkat az alábbi példákon mutatjuk be anélkül, hogy igényüket azokra korlátoznánk. 1. példa összehasonlító kísérletek különböző kötőanyagok alkalmazásával. A granulálási Glatt WSG 1 típusú fluidizációs-porlasztásos granuláló berendezéssel végeztük. A berendezés anyagtartályába bemértünk 1,128 kg metildopa-szeszkvihidrátot, 0,12 kg mikrokristályos cellulózt és 0,04 kg karboximetil-keményítő-Na-t. A granulálást a különböző kötőanyagok 0,056 kg-nyi mennyiségének 700 ml etilalkohollal készített oldatával végeztük. A granuláló oldat adagolási sebessége 25 ml/perc, a porlasztási nyomás 0,5 bar, a fluidizáltató levegő belépési hőmérséklete 30 °C volt. A granuláló oldat beporlasztása után a granulátumhoz hozzámértünk 0,04 kg karboximetil-keményítő- Na-t, és 0,016 kg magnézium-sztearátot, majd a fiuidizáltatást még 5 percig folytatjuk, majd a granulátumot a készülékből kivéve 0,8 mm fonaltávolságú szitán szitáljuk át. A granulátumból B3B típusú (Manesty Ltd. gyártmányú) körforgós tablettázógéppel, 10 mm átmérőjű drazsé szerszámmal 0,35 g átlagtömegű tablettamagokat préseltünk. Tablettamagasság: 4,5 mm. A kötőanyagok minőségének függvényében a tablettamagok fizikai tulajdonságai a következők voltak: kötőanyag Szétesést idő/perc Törésszilárdság (N) Kopási veszteség (%) Kalaposodás (%) 4 % Etilcellulóz1 3,5 50 1,5 30 4 % Luviskol VA 642 15 50 0,6 10 4 % Klucel LF3 10 50 0,4 10 4 % Eudragit L 3 90 0,2 10 4 % Mowital B30 30 100 0,08 0 4 % Gantrez ES4 0,5 50 1,0 20 1.5 % Mowital B30 2.5 % Eudragil L 3 100 0,09 0 2,6 % Mowital B30 0,9 % Eudragil L 3 100 0,09 0 1 Etilcellulóz N4 a Hercules cég terméke 2 Luviskol VA 64 a BASF cég terméke (vinilpirrolidon-vinilacetát 60/40 kopolimer) 3 Klucel LF a Hercules cég terméke (hidroxipropilmetil-cellulóz) * Gantrez ES 225 a GAF cég terméke (poli/metilviniléter-maleinsav-monoalkilészter) 2. példa A Glatt WSG 120 fluidizációs porlasztásos granuláló berendezés anyagtartályába bemérünk 141,0 kg metildopa-szeszkvihidrátot, amelynek szemcsemérete 90 %ban 0,063 mm-nél kisebb, továbbá 16,5 kg mikrokristályos cellulózt és 4,5 kg karboximetil-keményítő-NA-t. A granulálást 4,5 kg Mowital B30 30 kg 96 %-os etilalkohollal készült oldatának és 12,0 kg Eudragit L 12,5 oldat elegyével végezzük. A granuláló oldat adagolási sebessége 1000 ml/perc, a porlasztó levegő nyomása 4 bar, a fluidizáltató levegő belépési hőmérséklete 40 C, áramlási sebessége 2000—2500 m3/h. A granuláló oldat beadagolása után az anyagtartályba bemértünk 2,0 kg magnézium-sztearátot és 5,0 kg karboximetil-keményítő- Na-t, majd a fluidizáltatást 2,0 % nedvességtartalom eléréséig végeztük. A granulátumot 0,8 mm fonaltávolságú szitán szitáltuk, majd Manesty gyártmányú Express típusú körforgó tablettázógéppel 0,700 g átlagtömegű 0,500 g metildopa tartalmú (0,564 g metildopa szeszkvihidrát) tablettákká préseltük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
