191384. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-metil-3,4-dihidroxi-fenilalanin tartalmú tabletta előállítására

1

191 384

2

szilárdságú tabletták előállítását különösen megnehezíti, hogy a tablettáknak viszonylag nagymennyiségű (282 mg, illetve 564 mg) hatóanyagot kell tartalmazniuk, s ezért a tabletták könnyű lenyelhetősége érdekében segédanyagokat csak korlátozott mennyiségben lehet a g tabletták előállításánál felhasználni. A 282 mg alfametil-dopa szeszkvihidrátot tartalmazó tabletták esetében természetesen lehetne a segédanyagok mennyiségét növelni, de a bioavailability és a gyártási szempontok miatt is célszerű a különböző hatóanyagtartalmú készít-1 mény összetételét azonosnak tartani. A tabletták ezért célszerűen 20 % segédanyagnál kevesebbet kell hogy tartalmazzanak. A magas hatóanyagtartalmú készítmények esetén a megfelelő mechanikai szilárdság biztosítása mellett rendszerint komoly problémát jelent a rövid jg szétesés! idő biztosítása. Ismeretes, hogy a tabletták vizes közegben való szétesési idejére vonatkozóan a gyógyszerkönyvek általában 15 percet írnak elő, de ter-: mészetesen a hatóanyagok gyorsabb felszívódása érde-j kében előnyösebb a minél rövidebb szétesési idő. 20

A magas hatóanyagtartalmú, nagy mechanikai szilárd-1 ságú és rövid szétesési idejű alfa-metil-dopa tabletták! előállítására irányuló munkánk során azt tapasztaltuk,1 hogy a követelményeket mindenben kielégítő tablettákat ; egyetlen kötőanyag alkalmazásával nem lehet előállítani. 25 Egyes kötőanyagok önmagukban vagy csak a tabletták j megfelelő mechanikai ellenállóképességét biztosították, ' de a rövid szétesési időt nem; vagy pedig a tabletták szét- ! esési ideje volt megfelelő, de mechanikai ellenállóképességük nem érte el a kívánt mértéket. Egyetlen kötőanyag 30 alkalmazása akkor sem vezetett eredményre, ha az alfametil-dopát leőröltük (szemcsemérete 90 %-ban mint 63 pm), és töltőanyagként az igen jó tablettázhatósági tulajdonsággal rendelkező mikrokristályos cellulózt is adtunk a rendszerhez. 35

További vizsgálataink során azonban meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy 80 %-nál több alfa-metil-dopa szeszkvihidrátot tartalmazó, nagy mechanikai ellenállóképességű és igen rövid szétesési idejű tablettákat lehet előállítani, ha a granulálás során kötőanyagként poli- 40 vinilbutirál és poliakrilát 10:1-1:10 arányú keverékét! alkalmazzuk, őrölt, 90 %-ban 63 pm-nél kisebb szem-! cseméretű alfa-metil-dopa felhasználása esetén. A tabletták töltőanyagként még előnyösen mikrokristályos cellulózt, szétesést elősegítő anyagként karboximetil-kemé- 45 nyítő-Na-t, vagy formaldehid-kezeint, vagy karboximetilcellulóz-Na-t, míg lubrikáns anyagként előnyösen magnézium-sztearátot tartalmazhatnak.

Eljárásunk újdonságát tehát az a felismerés jelenti, hogy a polivinil-butirált és a poliakrilátot kötőanyag- 50 ként együtt alkalmazva a tabletták mechanikai szilárdsága nő, de a tabletták szétesési ideje a várható értéknél sokkal kisebb lesz; a poliakrilát alkalmazása kiküszöböli a polivinil-butirál szétesési időt növelő hatását.

Az 1. példában megadott tablettaösszetételek esetén a 55 szétesési idők alakulása a következő:

Találmány szerinti összetételek:

1.5 % Mowital B 30

2.5 % Eudragit L alaklamzása

esetén

2.6 % Mowital B 30

0,9 % Eudragit L alkalmazása esetén

mért számított érték ■ érték

3 perc 13,1 perc

3 perc 20,1 perc

A számított érték kiszámítása:

1,5 2,6

— •30 +------3 = 13,1

4 4

2,6 0,9

— • 30 +------ 3 = 20,1

4 4

Tekintettel arra, hogy a technika állása szerint a szétesési idő csökkentésére a dezintegránsok mennyiségét növelik, vagy felületaktív anyagokat alkalmaznak, a két kötőanyag közötti fenti kölcsönhatás a szakember számára is újdonság.

(Pl. Kedvessy György: Gyógyszertechnológia, Medicina Kiadó, Budapest, 507. oldal a) és c) bekezdés.).

A forgalomban levő tabletták kötőanyagként 2,3 % : etilcellulózt tartalmaznak. A tabletták törési szilárdsága 40-70 N, kopási vesztesége 0,5—1,5 %, kalaposodási hajlama 30-40 %, szétesési ideje 2-4 perc.

A tabletták tehát kedvező szétesési idővel, de viszonylag alacsonyabb mechanikai paraméterekkel rendelkeznek. A tabletták filmbevonásra alkalmatlanok.

Forgalomban levő más filmtabletták kötőanyagként 5,8 % vinilpirrolidon-vinilacetát 60/40 kopolimert tartalmaztak. A tabletták szétesési ideje 8 12 perc, törési szilárdsága 60—90 N, kopási vesztesége 0,3—0,8 %, kalaposodási hajlama 10-20 % volt. A készítmény elsősorban a viszonylag hosszú szétesési idő miatt a nemzetközi követelményeknek nem felelt meg, és ezért helyette a találmányi bejelentés szerinti összetételű készítmény bevezetésére került sor.

A találmányi bejelentés szerinti összetétellel jelenleg gyártott Dopegyt filmtabletták fizikai paramétereinek jellemző értékei a következők:

250 mg-os a-metil-dopa filmtabletta (2,2 % Mowital B30+0,8 % Eudragit L)

szétesési idő törési szilárdság kopási veszteség kalaposodási hajlam

2—2,5 perc 120-140N 0,08-0,12 % 0%

500 mg-os a-metil-dopa filmtabletta (2,2% Mowital B30+0,8 % Eudragit L)

4 % poliakrilát (Eudragit L) alkalmazása esetén 3 perc

4 % polivinil-butiral (Mowital B30) esetén 30 perc

szétesési idő törési szilárdság 60 kopási veszteség kalaposodási hajlam

1,0-2,0 perc 160-190N 0,08-0,12 % 0%

3