191378. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vinil-tio-acetamido-oxa-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
1 191 378 2 nátriumsó és 3—5 rész. dimctil-formamid elegyét 30 percen át keverjük. A reakcióelegyet ezután vízbe öntjük, és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen végzett kromatográfiával tisztítva kapjuk a megfelelő difenil-metil-70-klór-vinil-tioacetamid-7a-metoxi-3-heterociklusos-tiome til-1 -detia-1 -oxa-3-cefem-4-karboxilátot. A kitermelés 80 és 90 % között mozog. 6. példa CC) reakcióvdzlat 1 rész difenil-metil-7/3-klór-vinil-tioacetamido-7a-metoxi - 3 - klór - metil - 1 - detia - 1 - oxa - 3 - cefem - 4 - karboxilát, 1,2 moiegyenértéknyi heterociklusos tiolnátriumsó és 10-20 rész diklór-metán elegyét katalitikus mennyiségű tét rabul il-ammónium-bromid jelenlétében, szobahőmérsékleten, 30 perc és 2 óra közötti ideig keverjük. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással tisztítva kapjuk a kívánt difenil-metil-7í3-klór-vinil-tioacetamido-7a-metoxi-3-heterociklusos-tiometil-1 -detia-1 -oxa-3-cefem-4-karboxi!átot. A kitermelések 80 és 90 % között mozognak. Az 5. és 6. példában leírtak szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket a III. táblázat szemlélteti. 7. példa DD) reakcióvdzlat 1 rész difenil-metil-7a-(2-metil-karbamoil-2-fluoro)' vini! - tioacetamido - 3 ■ (1 ■ karbamoil • metil - 5 - tetrazoiil)-tiometil-l-detia-]-oxa-3-cefem-4-karboxilátot 10 rész diklór-metánban oldunk. 1,1 moiegyenértéknyi terc-butil-hipoklorit hozzáadása után az elegyet -20 °C hőmérsékleten, 3 órán át állni hagyjuk. Ezután 1,2 molegyenértéknyi lítium-metoxid metanolos oldatát adjuk hozzá, és az elegyet 30 percen át reagáltatjuk. A reakcióelegyet ecetsawal megsavanyítjuk és diklór-metánnal hígítjuk. A hígított elegyet mossuk, szárítjuk és vákuumban bepárolva kapjuk a megfelelő difenil-metil-7ß-(2- metil-karbamoil-2-fluoro)-veniI-tioacetamido-7a-metoxi- 3-(l -karbamoil-metil-5-tetrazolil)-tiometil-1 -detia-1 -oxa- 3-cefem-4-karboxilátot. Kitermelés: 40-85 %. A fenti módszerrel állítjuk elő a 111. táblázatban szereplő (I) általános képletű vegyületeket. 8. példa EE) reakcióvázlat 1 rész difenil-metil-7(3-amino-7a-metoxí-3-(l-metil-5- tetrazolil) - tiometil - 1 - detia - 1 - oxa - 3 - cefem - 4- karboxilát (II.), 2 moiegyenértéknyi piridin, 1,1 molegyenértéknyi foszforoxi-klorid és a (II) általános képletű karbonsav 1,1 molnyi mennyiségét 10-15 rész diklór-metánban oldjuk, majd 30 percen át jéggel történő hűtés közben reagáltatjuk. A reakcióelegyet vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatogrnfáljnk, és így a megfelelő difenil-metil-7(3-acetamido- 7a metoxi-3-(l-me tii-5-tetrazolil)-tiometil-1-detia-1-oxa- 3-cefem-4-karboxilátot (I) kapjuk. Kitermelés: 70-95 %. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületekeí úgy is előállíthatjuk, hogy a (II) általános képletű amint a (III) általános képletű karbonsavval vagy annak reakcióképes származékával reagáltatjuk, az alábbiakban lei t általános eljárás szerint. Az alábbi, 1-27. pontokban leírtak során a „rész” kifejezés a (II) általános képletű kiindulási amin súlyára vonatkoztatott térfogatrészeket jelenti. 1. A (II) általános képletű amint, ahol Y jelentése hidrogénatom (1 mól) 10 rész vízben oldjuk, mely 2,5 mól nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmaz. Az oldathoz 1,1 mol (III) általános képletű vegyületet adunk sa'-klorid-s/árinazckakcnt csepegtetve, majd az elegyet 5 °C és szobahőmérséklet közötti hőfokon, 30 percen át (és 2 óra között) reagáltatjuk. 2. A (II) általános képletű amint, ahol Y hidrogénatom (1 mól) 1,2 mól trimetil-szilil-kloridda! reagáltatjuk 1.2 mól trietil-amin jelenlétében. A (II) általános képletű vegyidet így nyert szilil-észterét 1,1 mol (III) áh alános képletű vegyület savkloridjával és 4 mól piridinnel elegyítjük, — 30 °C hőmérsékleten, majd az elegyet 30 perc és 2 óra közötti ideig reagáltatjuk. Ezután a szilil-észtert savval elhidrolizáljuk. 3. 1 mol (II) általános képletű amint és a (III) általános képletű vegyület savkloridjának Î ,2 molnyi mennyiségét 20 rész diklór-metánban keverjük, —30 és 0 °C közötti hőmérsékleten, 30 perc és 2 óra közötti ideig, 4 mól pikolin jelenlétében. 4. 1 mol (II) általános képletű amin és 1,1 mol (III) általános képletű vegyület savkloridja, valamint 10 rész ei.il-acetát és 1,1 mól trietil-amin elegyét 0 és —20 °C hőmérsékleten, 30 perc és 3 óra közötti ideig keverjük. 5. 1 mol (II) általános képletű amin, a (III) általános képletű vegyület 1 mól izobutoxi-hangyasawal alkotott vegyes anhidridje, 10 rész kloroform 10 rész dimetoxietán és 1,5 mól piridin elegyét —5 és +10 °C közötti hőmérsékleten, 30 perc és 6 óra közötti ideig keverjük. 6. 1 mol (II) általános képletű amin, 1,1 mol (III) á'talános képletű vegyület bisz-anhidridje, 10 rész etilacetát, 10 rész 1,2-diklór-etán és 1,5 mól N-metil-morfolin elegyét 10 perc és 2 óra közötti ideig visszafolyatás közben forrajuk. 7. t mol (II) általános képletű amin, 1,1 mol, a (III) általános képletű vegyület és metán-szulfonsav által alkotott vegyes anhidiid, 1,5 mo! pridin keverékét 0 °C kezdeti hőmérsékleten és szobahőmérsékletig történő emelésével 1-3 órán át keverjük, • 8. 1 mol (II) általános képletű amin, 5 rész dimetilförmamiddal készített oldatát a (III) általános képletű Karbonsavat és dimetil-formamidot tartalmazó Vilsmeier-reagenssel reagáltatjuk, 1,3 mól dimetil-anilin jelenlétében, szobahőmérsékleten, 1—5 órán át. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
