191378. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vinil-tio-acetamido-oxa-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
191 Í73 2 tetrakiorid, diklói-ctán, Iriklór-elán. klór benzol, éterek, például dietil-éter, metil-izobutil-éter, dioxán, tetrahidrofurán, ketonok, például aceton, metil-etil-ketcn, ciklohexanon, észterek, például etil-acetát, izobutil-acetát, metil-benzoát, nitro-szénhidrogének, például nitro-metán, nitro-benzol, nitrilek, például acetonitril, benzonitril, amidok, például formamid, acetamid, dimetilformamid, dimetil-acetamid, hexametil-foszfor-triamid, szulfoxidok, például dimetil-szulfoxid, karbonsavak, például hangyasav, ecetsav, propionsav, szerves bázisok, például dietil-amin, tnetii-amin, plridin, pikoün, kollidin, kinolin, alkoholok, például metanol, etanol, propanol, hexanol, oktanol, benzil-aikohol, víz, más, iparilag alkalmazható oldószerek és ezek elegyei. aj Feldolgozási módszerek Az (1) általános képletű végtermékek a reakcióelegyből bármely önmagában ismert módszerrel, vagy azok kombinációjával, például abszorpcióval, elucióval, deszííllációval, kicsapással, bekoncentrálással, kromatográfiával és hasonlókkal izolálható, miután a szennyezéseket, például akiindulási anyagokat, melléktermékeket és oldószert önmagukban ismert módszerekkel, például extrakcióvai, bepárlással, mosással, szűréssel, szárítással stb. eltávoiítottuk. A következő példákban a találmány szerinti eljárást részletesen is ismertetjük. Az I—III. táblázatokban a találmány szerinti termékek fizikai-kémiai adatai szerepelnek. A „rész" és %-os értékek súlyra vonatkoznak, ha csak másként nem említjük. Az ÍR- és NMR-adatokat nü(cm-1) és delta (ppm) értékekkel adjuk meg (a J konstans dimenziója Hz). A példákban az alábbi rövidítéseket alkalmazzuk: Me (=metil), Et(=etil), Ph (=fenil), Ms (M= metán-szulfonil, STetCHj (=1 -inetil-tetrazol-5-il). THF (=tetrahidro-furán), DMF (=dimetil-formamid), Hét (heterociklusos csoport). A kiindulási anyagok előállítását a T/32596 számú magyar nyilvánosságrahozatali irat ismerteti. A találmányt az alábbiakban - az oltalmi kör szűkítése nélkül - példákkal szemléltetjük. ■1. példa X) reakcióvázlat 1 mo! 7(3-klór-vini!-tioacetamido-7a-metoxi-3-(l-dimetil - amino - etil - 5 - tetrazolil) - tiometil - 1 - detial-oxa-3-cefem-4-karbonsav 2,6 mól, 1,8 molos metanolos nátrium-2-etil-hexanoát-oldat elegyét a kiindulási savra számított 7 súlyrész metanolban, szobahőmérsékleten, 10 percen át reagáltatjuk. A reakcióelegyet etilacetáttal bepároljuk és a kapott csapadékot szűrve, majd mosva a megfelelő nátriumsót kapjuk. Kitermelés: 90 -98 %. 2. példa Y) reakcióvázlat 4 g 70-klór-vinil-tioacetamido-7a-metoxi-3-(l-hidro.xietil - 5 - tetrazolil) - tiometil - 1 - detia - 1 - oxa - 3 - cefem-4-karbonsavat 24 g vizes nátrium-hidrogén-karbonátuldalban oldunk. Az oldatot pl 1 = 6,5 értékre állítjuk, majd sómentesítés céljából sztirol-divinil-benzol-kopolimerrel töltött oszlopon vezetjük keresztül. Az eluátumot 4 fiolába töltjük, és ismert módon líofilizáljuk. Ily módon a megfelelő nátriumsót kapjuk. 3. példa ZJ reakcióvázlat 1 g 7/3-(2-karbmoil-2-fhior)-vinil-tioacetamid-7a-metoxi - 3 - (1 - karbamoil - metil - 5 - tetrazolil) - tiometil -1 detia-l-o\a-3-cefem4-karbonsavat 5 ml 0,5 %-os, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban oldunk. A vizes oldatot pH = 7 értékre állítjuk sósavval, majd etü-acetáttal mossuk, sómentesítjük és 10 ml-es fiolákba töltjük, melyeket önmagukban ismert módon liofilizálunk. üy módon a megfelelő nátriumsót kapjuk. Az 1., 2 és 3. példában leírtak szerint eljárva, az (I) általános képletű vegyületek különböző könnyűfém-sóit állítjuk elő, melyeket a II. táblázatban adunk meg. A 2. példa szerint előállított nátrium-7/3-(2 karbamoíl-2 - fluor) - vinil - tioacetamido - 7a - metoxi - 3 - (1 - karbamoil - metil - 5 - tetrazolil) - tiometil - 1 - detia - I - oxa-3-cefem-4-karboxiIátot injekciós célokra alkalmas desztillált vízben (4 g) steril körülmények között oldunk. Az oldat intravénásán adagolható, naponta kétszeri dózisban, Staphylococcus aureus-szal fertőzött betegeknek. A só minimális gátló koncentrációja Streptococcus pyogenes C-203 és Escherichia coli JC-2 esetén mindkét esetben 0,1 pg/ml-nél kisebb, a Nippon Kagaku Ryoho Gakkai (Japan Society of Chemotherapy) standard módszere szerint mérve. 4. példa A A j reakcióvázlat 1 rész difenil-metil-7/3-vinil-tioacetamido-7a-metoxi-3- (1 - metil - 5 tetrazolil) - tiometil - 1 - detia - Î - oxa - 3- cefem-4-karhoxilát, 1 rész anizol és 0,5 rész trifluorecetsav elegyét 5 rész diklór-metánban oldjuk, és az elegyet jéggel történő hűtés közben, 30-120 percen át keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot etil-éterrel elegyítjük, és a megfelelő karbonsav kicsapására keverjük. Eljárhatunk úgy is. hogy a reakcióelegyet nátriumhidrogén-karbonát-oldatha öntjük, etil-acetáttal mossuk, megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vákuumban bepároljuk, és a kapott maradékot éterrel rázatva csapjuk ki a karbonsavat. Az eljárások kitermelései 80 és 98 % között vannak. A fenti módszerrel előállítható szabad (I) általános képletű savakat a II. táblázatban adjuk meg. 5. példa BBj reakcióvázlat 1 rész difenil-metil-7j3-kíór-vinil-tioacetarnido-7a-metoxi - 3 - klór - metil - 1 - detia - 1 - oxa - 3 - cefem - 4- karboxilát, 1,2 molegyenértéknyi heterociklusos tiol-5 10 ! 5 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
