191378. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vinil-tio-acetamido-oxa-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
1 191 378 dj Szubsztitúció és kondenzáció A prekurzor (1) általános képletű vegyületet, mely 7)3- helyzetben formil-metil-tioacetamido-csoportot tartalmaz, enol-szubsztitúciós reakicónak vethetjük alá, melynek során foszfor-pentahalogenidet, foszforoxihalogenidet, alkilmerkaptánt stb. alkalmazunk, és így olyan (I) általános képletű végterméket nyerünk, mely viniltio-acetamido-csoportot tartalmaz. A merkapto-acetamido-csoportot tartalmazó prekurzor (I) általános képletű vegyület halogén-vinil-tioacetamido-csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületté alakítható, vinilén-dihalogcniddel végzett reakcióval, melynek során aromás bázis, például pikolin van jelen. Az (1) általános képletű halogén-vinil-tioacetamidovegyület úgy is előállítható, hogy a prekurzor (1) általános képletü vegyületet, mely 70-helyzetben halogén-acetamido-csoportot tartalmaz, halogén-tioacet-aldehiddel reagáltatjuk, bázis jelenlétében. Hasonló módon, trifiuormetil-tioacet-aldehid vagy alkiltio-acetaldehid ugyancsak reagáltatható a halogén-acetamido prekurzor (1) általános képletű vegyiilettel, és ennek során vinil-tio-acetamido-csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet nyerünk. Amennyiben a prekurzor (I) általános képletű vegyületet, mely védett karboxi-metilén-dietánkarboxamido- vagy trialkil-szilil-szubsztituált, védett karboxi-metilén-ditietán-karboxamido-csoportot tartalmaz, halogénezőszerrel végzett kezelése a megfelelő védett karboxi-halogén-metilén-ditietán-karboxamido-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet eredményezi. A fenti 6-a) -6-d) reakciókban alkalmazott kiindulási anyagok úgy állíthatók elő, hogy a megadott (1!) általános képletű amint a megfelelő acilcsoportot tartalmazó karbinsav reakcióképes származékával ragáltatjuk. Az (I) till alános kcpletíí vcgyülctek 70-hely «télien szereplő acil-amino-csoporl acilcsoportja önmagukban h rert vegyületekből önmagukban ismert módszerekkel állítható elő, például az alábbiak szerint: ij Eliminációi reakció Az 1.2-diszubsztituált etil-tioecetsav-származék a megfelelő vinil-tio-ecetsav-származékból hasítási reakció val állítható elő. A megfelelő szubsztituens például egy halogénatom, alkil-tio-aciloxi-, hidroxi-foszfónium-csoport stb. A hasítást általában úgy végezzük, hogy a diszubsztituált etil-tio-ecetsav-származékot redukálószerre! reagáltatjuk, például fém és egy sav keverékével, vagy egy bórhidrid-komplex és egy sav elegyével, inert oldószerben. Az olyan etil-tio-ecetsav-származék, mely lehasítható csoportot, például halogénatomot, aciloxi-alkoxi- vagy hidroxicsoportot tartalmaz az T- vagy 2’-helyzetek egyikében és hidrogénatomot a másik helyzetben, a megfelelő vinil-tioecetsav-származékká alakítható, bázissal végzett kezeléssel. A reakcióban számos bázis alkalmazható, például valamely erős bázis, például DBU, DBN, tercier aminok stb. vagy gyenge bázisok, például piridin, pikolin stb. A lehasítási reakcióban egy sósav kihasítására alkalmas szer, például lítium-klorid és dimetíl-formamid elegye, vagy egy dehidrálószer, például tionil-klorid és egy bázis elegye ugyancsak alkalmazható. Alkalmazható ezenkívül a lehasításra pirolízis is. iij Addíció Az etinil-tio-vegyületnek vagy származékának alkilmerkaptánnai bázis, előnyösen gyenge bázis, például egy aromás bázis jelenlétében végzett reakciója alkil-tiovinil-tio-ecetsavat vagy annak származékát eredményezi. Egy etinil-vegyületet tioglikolsawal vagy reakcióképes származékával reagáltatva vinil-tio-ecetsavat vagy származékát nyerhetünk. iii) Szubsztitúció Amennyiben egy tioglikolsav-származékot lehasítható csoporttal szubsztituált vinil-vegyülettel reagáltatunk, vinil-tioecetsav-származékot nyerünk. Ez a reakció gyakran egy addíciós-eliminációs reakció, mely könnyen szubsztitúciós reakciónak tekinthető, ha az egész reakciót vizsgáljuk. 2 ívj Amennyiben az így előállított vinil-tio-ecetsav vagy származéka a molekulában funkciós csoportot vagy csoportokat tartalmaz, az más vinil-tioecetsavvá vagy származékává alakítható, amennyiben a funkciós csoportot vagy csoportokat önmagukban ismert módszerekkel módosítjuk. 7. Karbnxilcsoportok vagy más, reaktív funkciós csoportok megvédése Amennyiben a fentiekben megadott reakciókat végezzük el, vagy egy (1) általános képletű vegyületet másik (!) általános képletű vegyületté alakítunk, bizonyos esetekben szükséges, hogy a reaktív funkciós csoportokat, melyek megváltozása a reakció során nem kívánatos, megvédjük. Ilyen célra bármely, önmagában ismert védési módszer alkalmazható. Ilyen módszereket ismertet például J. F. W. McOmie Ed., „Protective Groups in Organic Chemistry", 183, PLEUM Press, N. Y., 1973; S. Patai, Ed., ,,lhe Chemistry of Functional Groups”, 505, Interscience Pubh, John Wiley & Sons Ltd., London, 1969; és Flynn Ed., „Cephalosporins and Penicillins”, Academic Press, N. Y., 1972. A reaktív funkciós csoportok védésének példái például egy hidroxilcsoport acilezése és éterez.ése. egy aminocsport acilezése, enaminezése és szilile zcsc , és egy karboxilcsoport észterezése, amidálása vagy savanitidriddé történő átalakítása. 8. Reakciókörülmények Az I 7. pontokban leírt reakciókat általában —30 és -1 100 °C, előnyösen -20 és +50 °C közötti hőmérsékleten. 10 perc és 10 óra közötti idő alatt, megfelelő oldószerben és szükség esetén vízmentes körülmények között végezzük. A fenti reakció során alkalmazható oldószerek például a következők: szénhidrogének, például pentán, hexán, okíán, benzol, toluol., xilol, halogénezett szénhidrogének, például diklór-metán, kloroform, szén-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
