191371. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új muramil-peptid-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 19! 37! 2 nátrium-lauril-szulfát, nátrium-cetil-szulfát vagy a nátrium-sztrearil-szulfát, melyeket a szokásos módon zsíralkoholok, például cetilalkohol vagy sztearilalkohoí jelenlétében alkalmazunk. A vizes fázis olyan adalékanyagokat tartalmaz, mely a krém kiszáradását csökkenti, ilyen például egy polialkohol, például a glicerin, szorbit, propilénglikol és/vagy a poli-etilcn-glikolok. Ezenkívül tartalmazhat még konzerváló anyagot, illatosító anyagot és hasonlókat. A kenőcsök víz-olajban emulziók, meiyek legfeljebb 70 %, előnyösen azonban körülbelül 20-50 % vizet vagy vizes fázist tartalmaznak. Zsírfázisként elsősorban a szénhidrogének jönnek számításba, például a vazelin, paraffinolaj és/vagy a kemény paraffinok, melyek a vízkötőképesség javítására, előnyösen megfelelő hidroxilvegyületeket, például a zsíralkoholokat, vagy ezek észtereit, például a cetilalkoholt vagy a gyapjúviasz-alkoholt, illetve gyapjúviaszt tartalmaznak. Emulgeátorokként a megfelelő lipofil anyagok, például a szorbitán-zsírsavészterek (Span), például a szorbitánoleát és/vagy szorbitán-izosztearát említendők. A vizes fázis adalékanyagokat tartalmazhat, például a nedvesség megtartására a polialkoholokat, például a glicerint, propilénglikolt, szorbitot és/vagy polietilénglikolt, konzerválóanyagokat, illatosító anyagokat és más hasonlókat. A zsíros kenőcsök vízmentesek és alapként főként szénhidrogéneket, például paraffint, vazelint és/vagy folyékony paraffinokat, továbbá természetes és részben szintetikus zsírokat, például kókusz-zsírsav-trigliceridet vagy előnyösen keményített olajokat, például hidrogénezett földimogyoró- és riciuusolajat, továbbá a glicerin zsírsav-részésztereit, például glicerin-mono- és -disztearátot, valamint például a kenőcsöktől megkívántakkal összemulgeátorokat és/vagy adalékanyagokat tartalmaznak. A paszták krémek és kenőcsök, melyek a szekrétumok abszorbeálására púder alkotórészeket, például fémoxidokat, például titánoxidot vagy cinkoxidot, továbbá talkumot és/vagy alumíniumszilikátot tartalmaznak, melyeknek az a feladata, hogy a jelnlevő nedvességet vagy szekrétumot megkössék. A habok nyomás alatt levő tartályból adagolhatok és aerosol alakban jelenlevő folyékony, olaj-vízben emulziók. Hajtóanyagként halogénezett szénhidrogéneket, például klór-fiuor-(rövidszénláncú)-alkánokat, például diklór-difluor-metánt vagy diklór-tetrafluor-etánt használunk. Olajos fázisként többek között szénhidrogének, például paraffinolaj, zsíralkoholok, például cetilalkohol, zsírsavészterek, például izopropil-mirisztát és/vagy más viaszok megfelelőek. Emulgeátorokként többek között, túlnyomórészt hidrofil tulajdonságú poli-oxi-etilén-szorbitán-zsírsavészterk (Tween) és túlnyomórészt lipofil tulajdonságú szorbitán-zsírsavészterek (Span) elegyét használjuk. Ezek a szokásos adalékanyagokat tartalmazzák, például konzerválószert és más adalékokat. A linktúrák és oldatok vi/.es-clanolos oldatok, melyek többek között polialkoholokat, például glicerint, glikolokat és/vagy poli-ctilén-glikolt, párolgást gátló anyagokat, visszazsírosító anyagokat, például alacsonyabb polimerizációs fokú poli-etilén-glikolokkal alkotott zsírsavésztereket, azaz olyan, vizes elegyben oldható lipofil anyagokat tartalmaznak, melyek pótolják a bőrből az etanol által kivont zsíranyagokat. A tinktúrák és oldatok ezenkívül tartalmazhatnak szükség esetén más segéd- és adalékanyagokat. A topikus adagolásra alkalmas gyógyászati készítményeket az önmagukban ismert módszerek szerint állíthatjuk elő. Így például a hatóanyagot az alapként szolgáló szerben vagy ennek egy részében oldjuk vagy emulgcáljuk. A hatóanyag oldattá történő feldolgozását úgy végezzük, hogy az emulgeálás előtt a két fázis egyikében oldjuk; ha szuszpenziót állítunk elő, a hatóanyagot az emulgeálás után az alapként szolgáló szer egy részével összekeverjük, majd hozzáadjuk az alap maradékát. A hatóanyag mennyisége különböző tényezőktől függ, például az adagolás módjától, az egyéntől, a szervezet ellenálióképességétől, valamint alapvetően a kezelendő betegség jellegétől. Ennek megfelelően a napi hatóanyag-mennyiség 70 kg súlyú melegvérűnek orálisan adagolva körülbelül 0,0001 g és 0,1 g között van. 0,001 g-nál kisebb mennyiséget a primertumor eltávolítása után az áttétel elkerülése céljából adagolunk. A vírusfertőzés megelőzésére egy részletben körülbelül 0,5—50 mg, előnyösen 15—25 mg mennyiségű hatóanyagot, például egy 70 kg súlyú melegvérűnek, például embernek 7 mg hatóanyagot adagolunk. Szükség esetén, például nagyobb járványveszély idején e hatóanyag mennyiségének az adagolását 1-3 hetes időtartamonként, például minden második héten megismételhetjük. Egy 70 kg súlyú melcgvérűnek adható hatóanyag mennyisége vírusfertőzés esetén 1 50 mg, előnyösen 5— 20 mg, orális adagolás melletti Intranazális adagolásnál a hatóanyag mennyisége 10 faktorig alacsonyabb. Szükség esetén az 1 általános képletű hexo-piranóz-vegyületek adagolását néhány, például 1-3 napon át történő adagolását addig ismételjük, inig a betegségben javulás nem következik be. A következő példák közlebbről mutatják be a találmány szerinti eljárást. Az Rf értékeket Merck szilikagél vékonyréteg lemezeken határoztuk meg. A futtatószer arányát az alkalmazott futtatószer-elegyekben térfogatarányban, a hőmérsékleti értékeket Celsisus fokokban adtuk meg. 1. példa 3,60 g (5,66 mmúl)N-ucctil-muramil-L-alanil-D-glutaminsav-(CQ.)-n-butiIésztert (0.6 mól H20) és 0,88 g (7,54 mm ól) N-hidroxi-szukcinimidet oldunk keverés közben 20 ml 4:1 arányú kloroform-metanol elegyben. Ezután 1.60 g (7,54 mmól) szilárd diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá, végül 3,7 g (4,72 mmól) L-alanin-2-(l ,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-hidroxi-foszforil-oxi)-etilamid-nátriumsó 40 ml kloroformmal készített oldatát csepegtetjük a reakcióelegyhez, folyamatosan 4 óra alatt. A csepegtetést szobahőmérsékleten végezzük. További egy óra múlva a rcakcióoldatot forgóbepárlón erősen bepároljuk, 200 ml dioxánl öntünk a maradékhoz és liofilizáljuk. A nyersterméket 100 ml kloroformban szuszpendáljuk, 600 ml ecetsav-etil-észtert adunk hozzá és az egészet egy órán át keverjük jéggel történő hűtés közben. Az oldhatatlan diciklo-hexil-karbamidot kiszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 700 g „60 reinst”jelű szilikagélle! töltött (Merck, szemcsenagyság 0,07- 0,85 mm, ASTM) 4,5 cm átmérőjű és 80 cm hosszú oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként 70:30:5 arányú kloroform-metanol-víz elegyet haszná-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
