191371. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új muramil-peptid-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 191 371 2 zük. A szilil-védőcsoportokat előnyösen fluoridokkal, például tetra-etil-amniónium-fluoriddal hasítjuk. A fentiekben említett hidroxilvédőcsoportok hasítását például bivalens hígított savval, legkedvezőbben 2 és 4 pH érték között, például 3 pH értéknél, egy reakciós edényben szintén önmagában ismert módszerek szerint, például egy savas ioncserélővel, főként szulfonsavcsoportokat tartalmazó ioncserélővel, például Amberlit IR-120 jelűvel (sztirolgyanta erősen savas szulfocsoportokka!) vagy Dowex 50 jelűvel (polisztirolszulfonsava) vagy erős szervetlen vagy szerves savakkal, például sósavval, brómhidrogénnel vagy kénsawal, vagy egy szulfonsavval, például metánszulfonsavval, vagy az aromás gyűrűben adott esetben szubsztituált fcnolszulfonsawal, például p-toluol-szulfonsavval vagy trifluor-ecetsavval végezzük. A fentemlített eljárásoknál szükséges kiindulási anyagok ismertek vagy az önmagában ismert módszerek, például az előző eljárásokban leírtak szerint előállíthatok. Az (I) általános képletű vegyületek alkálifémsói, legtöbbször már a feldolgozás során képződnek, például egy 7 pH értékű pufferoldattal szembeni dialízisnél. A sók az önmagában ismert módszerek szerint állíthatók elő. így az (1) általános képletű vegyületek sói, például fémvegyületekkel, például megfelelő karbonsavak alkálifémsóival, például az a-etil-kapronsav-nátriumsójával, vagy szervetlen alkálifémvegyületekkel, például megfelelő -hidroxidokkal, -karbonátokkal vagy -hidrogénkarbonátokkal, például nátrium- vagy kálium-hidroxiddal, -karbonáttal vagy -hidrogén-karbonáttal, képezhetők. A sóképző szereket előnyösen egyenértéknyi mennyiségben vagy kis feleslegben alkalmazzuk. Az izomerek keverékei az önmagában ismert módszerek szerint, például frakcionált kristályosítással, kromatografálással és ezekhez hasonló módszerekkel választhatók szét az egyes izomerekre. A racemátok optikailag aktív származékok előállításával és az így nyert diasztereomerelegyek elválasztásával hasíthatok az optikailag aktív antipódokra. Az előzőekben ismertetett eljárásokat, melyek körébe tartoznak a védőcsoportok hasítási reakciói és az utólagosan végzett eljárási műveletek is, az önmagában ismert módszerek szerint, oldó- vagy hígítószer jelenlétében vagy anélkül, szükség esetén kondenzálószer vagy katalizátor jelenlétében hűtés vagy melegítés közben, például körülbelül —20 °C és körülbelül +150 °C közötti hőmérsékleten, zárt edényben és/vagy inertgáz, például nitrogén-atmoszférában végezzük. Az eljárások során, tekintettel a molekulában található összes szubsztituensre, ha szükséges, például könnyen hidrolizálható csoportok jelenléte esetén, különösen kíméletes reakciókörülmények között dolgozunk. így például rövid ideig reagáltatunk, kis töménységű, enyhén savas vagy bázisos szereket használunk, egyenértéknyi mennyiségben megfelelő katalizátort, oldószert, hőmérsékleti-, és nyomásértéket választunk. Szintén a találmány tárgya gyógyszerkészítmények előállítása, melyek a hatóanyag gyógyászatilng hatásos mennyiségét, a gyógyszertechnológiában elfogadható hordozóanyagokkal összekeverve tartalmazzák, melyek enterális, például orális vagy. rcktális, vagy parenterális adagolásra alkalmasak, és szervetlenek vagy szervesek, szilárd vagy folyékony halmazállapotúak. így készíthetünk tablettákat vagy zselatinkapszulákat, melyek a hatóanyagot egy hígítószerrel, például laktózzal, dextrózzal, szacharózzal, manittal, szorbittal, cellulózzal és/ vagy glicerinnel és/vagy csúsztató anyagokkal, például kovafölddel, talkummal, sztearinsavval vagy ennek sóival, például kalcium- vagy magnéziumsztearáttal és/vagy polietilénglikollal együtt tartalmazzák. A tabletták tartalmazhatnak még kötőanyagokat, például magnéziumalumínium-szilikátot, keményítőket, például kukorica-, búza- vagy rizskeményítőt, zselatint, metilcellulózt,. nátrium-karboxi-metilcellulózt és/vagy polivinil-pirrolidont és kívánt esetben szétesést elősegítő anyagokat, például keményítőket, agart, alginsavat vagy ennek valamely sóját, például nátriumalginátot és/vagy pezsgőkeverékeket vagy adszorpciós anyagokat, színezőanyagokat, ízesítőanyagokat és édesítő szereket. A gyógyászatban hatásos, találmány szerinti vegyületeket parenterális adagolásra alkalmas alakban vagy infúziós oldatok alkjában alkalmazhatjuk. Ilyen oldatok előnyösen az izotoniás vizes oldatok vagy szuszpenziók, melyeket közvetlenül felhasználás előtt készíthetünk el. Ez történhet például a liofilizált készítményekből, melyek a hatóanyagot egymagukban vagy egy hordozóanyaggal, például manittal együtt tartalmazzák. A gyógyászati készítmények sterilizáltak lehetnek és/vagy segédanyagokat, például konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő és/vagy emulgeáló-anyagokat, oldódást elősegítő szereket, az ozmózisnyomás szabályozására sókat és/vagy puffert tartalmazhatnak. Ezek a gyógyászati készítmények tartalmazhatnak továbbá más, gyógyászatiig hatásos anyagokat, például antibiotikumokat és az önmagukban ismert módszerek szerint például a szokásos keverő-, granuláló-, drazsírozó-, oldó- vagy liofilizáló eljárásokkal állíthatók elő. A készítmények hatóanyag-tartalma körülbelül 0,001-99 %, főként körülbelül 0,01—10 %, elsősorban 0,1-5 %. Az 1 %-nál kevesebb hatóanyagot tartalmazó készítmények főként topikus adagolásra alkalmasak. A vírusfertőzések megelőzésére és kezelésére különösen előnyösek a következő, topikus adagolásra alkalmas készítmények: krémek, kenőcsök és paszták, melyek hatóanyagtartalma 0,001-1 %, főként 0,01-0,1 %, például 0,05 %, például intranazális adagolásra alkalmas kenőcsök vagy ajakstiftek, vagy vizes oldatok, melyek hatóanyag-tartalma 0,001 — 1 %, főként 0,05-0,5 %, például 0,1 %. Ezek az oldatok előnyösen izotoniás, steril és fiziológiai szempontból elfogadható oldatok, ilyenek például a szerheseppek, melyek egyszeri felhasználásra elegendő mennyiségű készítményt tartalmazó mikrotartályokból adagolhatok. A szájüreg és a torok kezelésére a sprayek alkalmasak. Különösen előnysek a példákban ismertetett gyógyászati készítmények. A krémek olaj-vízben emulziók, melyek 50 %-nál több vizet tartalmaznak. Olajalapként elsősorban zsíralkoholokat, például lauril-, cetil- vagy sztearilalkoholt, zsírsavakat, például palmitin- vagy sztearinsavat, viaszokat folyékony és szilárd halmazállapotban például az izo-propil-mirisztátot, a gyapjúviaszt vagy a méhviaszt és/vagy szénhidrogéneket, például vazelint (petrolátum) vagy paraffinolajat alkalmazhatunk. Emulgeátorokként főként hidrofil tulajdonságú felületaktív anyagok jönnek számításba, például a megfelelő ncmionos emulgeátorok, például a polialkoholok zsírsavészterei vagy ezek ctiiénoxid adduktjai, például a poli-gliccrin-zsírsavcszter vagy a poli-oxi-etilén-szorbilán-zsírsavészter (Tween), továbbá a poli-oxi-etilén-zsíralkoholéterek vagy -zsírsavészterek, vagy a megfelelő ionos emulgálószerek, például a zsíralicoholszulfátok alkálifémsói, például a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
