191371. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új muramil-peptid-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 191 371 2 ^Iff^ülcJ^például a 2-ctoxi-l-ctoxikarbonil-1,2-üihidro•^îciqp|^f|Szotobos .savkötő kondenzálószerek például az ^alkálifém- vagyalkáliföldfémkarbonátok vagy -hidrogénkarbonátok (általában egy szulfáttal együtt), vagy szerves bázisok, például az általában alkalmazott, sztérikusan gátolt tri(rövidszénláncú>alilamlnok, például az N,N- diizopropil-N-etil-amin. Előnyösen a reakciót úgy végezzük, hogy egy aktivált karbonsavésztert, vagy egy reakcióképes karbonsavanhidridet vagy ciklusos amidot egy olyan (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, melyben a reakcióban résztvevő hidroxil- és/vagy aminocsoportok szabad alakban vannak jelen. A védőcsoportok bevezetését és hasítását például a következő helyen ismertetett módszerek szerint végezhetjük: „Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London, New York. 1973; és „Methoden der organischen Chemie", Iloubcn-Weyl 4. kiadás, 15/1 kötet, Georg-Thime-Verlag- Stuttgart, 1974. A védőcsoportokra jellemző, hogy könnyen, azaz mellékreakciók nélkül, például szolvolízissel, redukcióval, fotolizissel vagy fiziológiás körülmények között is hasíthatók. Hidroxilcsoportokat védő csoportok például az acilcsoportok, így adott esetben például halogén a tómmal szubsztituált rövidszénláncú alkanoilcsoportok, például a 2,2-diklór-acetil-csoport, vagy a szénsav-félészterek acilcsoportjai, főként a terc-butoxi-karbonil-csoport, adott esetben szubsztituált benziloxi-karbonil-csoportok, például a 4-nitro-benziloxi-karbonil-csoport, vagy a difenilmetoxi-karbonil-csoport, továbbá a 2-halogén-(rövidszénláncű)-alkoxi-karbonil-csoportok, például a 2,2,2-triklóretoxi-karbonil-csoport, továbbá a tritil- vagy a formilcsoport, vagy a szerves szilil- vagy sztannilcsoportok, ezen kívül a könnyen hasítható éterező csoportok, például a terc-(rövidszénláncú)-alkil-csoportok, például a terc-butil-csoport, a 2-oxa- vagy 2-tia-alifás- vagy -cikloalifás-szénhidrogéncsoportok, elsősorban az l-(rövidszénláncú)-alkoxi-(rövidszénláncú)-alkilcsoportok vagy az 1- (rövidszénláncú)-alkiltio-(rövidszénláncú)-alkil csoportok, például a metoxi-metil-,l-metoxi-etil, 2-etoxi-etil-, 1-metiltio-metil-, 1-metiltio-etil- vagy az l-etiltio-etil-csoport, vagy az olyan 2-oxa- 2-tia-ciklo-alkil-csoportok, melyek 5—6 gyűrűatomot tartalmaznak, például a tetrahidrofuril- vagy a 2-tetrahidro-piranil-csoport, vagy a megfelelő tía-analógok, valamint az adott esetben szubsztituáit l-fenil-(rövidszénláncú)-alkil-csoportok, például az adott esetben szubsztituált benzil- vagy difenil-metilcsoportok, ahol a fenilcsoportok szubsztituenseiként például halogénatomok, például a klóratom, rövidszénláncú alkoxiesoportok, például a metoxiesoport és/vagy nitrocsoportok jöhetnek számításba.-.Az (V) általános képletű vegyületek reakcióképes karbonsav-származékai a fentiekben leírtakhoz hasonlóan a reakcióképes észterek, anhidridek és amidok. ." V - Az (V) általános képletű savak származékai in situ is í képezhetők. így például N.N'-diszubsztituált amldinoésztert in situ úgy állíthatunk elő, hogy a (VI) általános '^képletű kiindulási anyag és (V) általános képletű sav keverékét egy megfelelő N,N’-diszubsztltuált ikarbodi»imid, például N,N’diciklohcxil-kárbodiimid jelenlétében LT reagáltatjuk. Az (V) általános képletű savak amino- vagy ^«amidçészterei a (VI) általános képletű acilezendő kiinduvViási anyag jelenlétében állíthatók elő, úgy, hogy a meg■*. - felelő jsav és ainino-kiindulási anyagokat egy megfelelő T+N’-diszubszliluált karbodiimid, például N,N’-diciklohexil-karbodiimid és egy N-hidroxi-amin vagy N-hidroxiamid, például N-hidroxi-szukcinimid és adott esetben egy megfelelő bázis, például 4-dimetil-amino-piridin 5 jelenlétében rcagáltatjuk. Olyan (VI) általános képletű vegyületet, melyben a reakcióban résztvevő aminocsoport aktív alakban van jelen, úgy állíthatunk elő, hogy a (VI) általános képletű vegyületet a fentiekben ismertetett foszfitok egyikével 10 reagáltatjuk. Reakcióképes alakban levő (VI) általános képletű vegyület, például egy karbaminsav-halogenid vagy egy izocianát is, melyekben a reakcióban résztvevő aminocsoport a (VI) általános képletű vegyületben halogén-karbonil-csoporthoz, például klór-karbonil-cso- 15 porthoz kapcsolódik, illetve izocianátcsoport alakjában van jelen. Ez utóbbi esetben csak olyan (I) általános képletű vegyületekhez juthatunk, melyekben a reakció során kialakult amidcsoport nilrogénatomjához egy hidrogénatom kapcsolódik. 20 A reakció során előnyösen úgy dolgozunk, hogy egy (V) általános képletű reakcióképes karbonsavszármazékot olyan (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol a reakcióban résztvevő amino- vagy hidroxilcsoport szabad alakban van jelen. 25 Végül úgy is eljárhatunk, hogy egy (V) általános képletű szabad savat olyan (VI) általános képletű vegyülettcl reagáltatunk, melyben a reakcióban résztvevő csoportok aktív alakban vannak jelen. A (VI) általános képletű vegyületek vagy reakció- 30 képes származékaik (V) általános képletű vegyületekkel vagy reakcióképes származékaikkal történő acilezését az önmagában ismert módszerek szerint végezhetjük. A reakciókörülmények elsősorban az alkalmazott acilezőszer jellegétől függenek, egyébként a szokásos mó- 35 don egy oldó- vagy hígítószerben vagy ilyenek elegyében, szükség esetén egy kondénzálószer - amely, például ha acilezőszerként egy anhidridet használunk, savkötőszer is lehet - jelenlétében, melegítés vagy hűtés közben, például körülbelül -30 °C és körülbelül +150 °C 40 közötti hőmérsékleten, zárt eredményben és/vagy inertgáz, például nitrogén-atmoszférában dolgozunk. A savas foszforsavesoport észterezett formában lehet védett. Észterező csoportokként olyanok előnyösek, melyeket regioszeleklív úton hasíthatunk. Ilyen például 45 a metil-cs/tcr-csoport, mely lúgos szappan ősi tással hasítható, vagy előnyösek főként a hidrogénezéssel eltávolítható csoportok, például a benzilészter- vagy a fenilcszter-csoportok. A benzilészter-csoportok palládium katalizátor, például a palládium-szén katalizátor és a 50 fenilészter-csoportok például platina- vagy vegyes platina-palládium katalizátorok jelenlétében hasíthatok. Kétértékű, hidroxilcsoportot védő csoportok főként adott esetben szubsztituált alkilidén- vagy cikloalkilidéncsoportok. Alkilidéncsoportként főként a rövidszén- 55 láncú alkilidéncsoportok, például az izopropilidéncsoport, cs cikloalkilidéncsoportként elsősorban a ciklopcntilidén- vagy a ciklohcxiltdéncsoport említendők. Az alkilidéncsoportok szubsztituenseiként pedig főként az aromás csoportok, például a fenilcsoportok jönnek 60 számításba. Az ebben a bejelentésben említett védőcsoportok hasítása az önmagában ismert módszerek szerint szolvolízissel, főként hidrolízissel, alkoholízissel vagy acidolízissel, néhány esetben óvatos redukcióval történik, 65 mely utóbbit a szolvoüzis után vagy egyidejűleg végez5
