191371. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új muramil-peptid-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 iyl J/1 2 A találmány új (I) általános képlctű vcgyületek és/vagy alkálifémsói és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárására vonatkozik. Az (1) általános képletben R2 jelntésc 1-4 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése hidrogénalom vagy metilcsoport, R7 jelentése metilcsoport, R® jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, X jelentése =NH-csoport, Y jelentése etilidéncsoport és R9 és R'° jelentése 11-17 szénatomos alkilcsoport. Az (I)' általános képlctű vcgyületek aszimmetrikus szubsztitúció esetén a C-R3 részletben (D)-, a C-R7 részletben (L)-, a C-C-OR8 részletben (D)-, az Y csoportban (L)— és a D-glükozcsoport 1-helyzetében acs/vagy /3-konfigurációjúak. azaz az (I) általános képlctű vcgyületek tiszta anomcrck vagy anomerkeverékek alakjában képződhetnek. A glicerinrész középső szénatomja jelölésére az 1UPAC nomenklatúrának megfelelően a glicerinrész „sn"-nel jelölt szénatomjának sztereospecifikus számozását alkalmazzuk. A legfelső szénatom a függőleges szénatomlánc Fischer projekciójában, ahol a 2-helyzetben kapcsolódó hidroxilcsoport bal oldalon áll. az 1 számot kapja. A találmány szerint előállított vegyietekben a sztereospecifikus számozás értelmében a foszforsavesoport 3-helyzetben kapcsolódik. Az előzőekben és az ezután következőkben rövidszénláncú csoportok alatt olyan csoportokat értünk, melyek 1-4 szénatomot tartalmaznak. Rövidszénláncú alkilcsoportként a következők jöhetnek számításba: n-propil-, n-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, elsősorban azonban a metil-, etil- vagy izopropilcsoport. Ha R3 jelentése metilcsoport, akkor R2 alkilcsoport jelentése főként metilcsoport. ha viszont R3 jelentése hidrogénatom, akkor R2 etilcsoportot jelent, vagy izopropilcsoportot és R® alkilcsoportot, főként 1-4 szénatomos alkilcsoportot, kiváltképpen egyenes láncú 1-4 szénatomos alkilcsoportot, mindenekelőtt n-butil-csoportot jelent. Y etilidéncsoport egy előnyösen 1,1-helyzetben kapcsolódó kétértékű csoport, melyben mindkét kötés ugyanabból a szénatomból indul ki. Az R9 vagy R'° 11-17 szénatomos alkilcsoportok egyenes vagy elágazóláneúak lehetnek. Főként az egyenes láncúak jönnek számításba, elsősorban az egyenes láncú, páratlan szénatomszámú csoportok, mint például az n-undecil-, vagy n-tridecil-csoport, mindenekelőtt azonban az egyenes láncú 15-17, páratlan számú szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, azaz n-heptadecilvagy mindenekelőtt n-pentadecilcsoport. Az oxigénatomon keresztül kapcsolódó foszforatomhoz kötődő proton savas, bázissal könnyen hasítható és valamely más kationra cserélhető. 7 pH-értékné! ezért az (1) általános képletű vegyietek teljesen vagy túlnyomórészt sóalakban vannak jelen. Ezek ásók, valamint a sav-só keverékek ugyancsak a találmány szerint előállítható vcgyületek körébe tartoznak. Az (1) általános képletű vegyületek sói közül különösen a gyógyászatban elfogadható, nem toxikus sók jelentősek. Ilyenek elsősorban az alkálifémsók, például a nátrium-, káliumsók. Az (1) általános képletű vcgyületek elkülönítésére vagy tisztítására megfelelőek a gyógyászatban nem elfogadható sók is. Terápiás felhasználásra azonban csak a gyógyászatban elfogadható, nemtoxikus sók alkalmasak. Az (1) általános képletű vegyületek, a 0025 495 szám alatt közzétett európai szabadalmi bejelentés körébe esnek, és immunstimulátorokként alkalmazhatók. Az emlí-. tett szabadalmi bejelentésben ismertetett vegyietekkel szemben a találmány szerint előállított vegyieteknél sokkal kevesebb nem kívánatos mellékhatás mutatkozik, így az utóbbiak sokkal kisebb mértékben, gyakorlatilag egyáltalán nem pirogének. Ez annál is nagyobb jelentőségű, mert egy pirogén anyag adagolásakor termikus sokkot idézhet elő, amiért biztonságos alkalmazás csak állandó orvosi felügyelet mellett lehetséges és meghatározott adagolási módok, például az intravénás adagolás nem jöhet számításba. A pirogenitást az Európai Gyógyszerkönyv 2. kötetének 56—59. oldalán (1971) megadott előírás szerint házinyulakon vizsgálhatjuk. Eszerint például 30 mg/kg N-acetil-muramil-L-alanil-D-glutamil-(Ca)-n-butilészter-(C7)-L- alanin-2-(2-(l ,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-hidroxi-foszforiloxi)-etilamid-nátriumsót ((I) általános képletű vegyület) szubkután adagolva pirogén hatás nem lépett fel. Ezzel szemben az N-acetil-muramil-L-alanil-D-izoglutaminil- L - alanin - 2 - (1,2 - dipalmitoil - en - glicero - 3- hidroxi-foszforil-oxi)etilamid-nátriumsó hasonló mennyiségben történő adagolás esetén erősen pirogén. Az alábbiakban felsorolt vegyietekkel pirogenitási vizsgálatokat végeztünk, a vegyületek 1 mg/kg ív. adagolása után a táblázatban szereplő hőmérsékletváltozásokat (AT) állapítottuk meg. I. N-Acetil-muramil-L alanil-D-glutamil-(Ca)-n-btitilészter-(C7)>2-a!anin-2-(l ,2-dipolmitoil-sn-glicero-3- hidroxi-foszforil-oxij-etilamid-nátriumsó, II. N-Propionil-normUramil-L-alanil-D-glutamil-(Ca)n-butilészter-(C7)-L-alanin-2-(l,2-dipalmitoil-sn-glicero- I 3-hidroxi-foszforil-oxi)-etilamid-nátriumsó, III. N-Propionil-norrnuramil-L-alanil-D-glutamil-(C0)inetilészter-(C7)-L-alanin-2-(l,2-dipalmitoil-sn-glicero-3- hidroxi-foszforÚ-oxi>etilamid-nátriumsó, V. N-Acetil-muramil-L-alanil-D-glutamil-(Ca)-metilészter-(C7 )-L-alanin-2-(l ,2-dipalmitoil-sn-glicero-3- hidroxi-foszforil-oxi)-etilamid-nátriumsó, VI. N-Propionil-normuramil-L-alanii-D-glutamil-(Ca)terc-butilészter(C7)-L-alanin-2-(l,2-dipalmitoil-sngliccro-3-hidroxi-foszforil-oxi>etilamid-nátriumsó, VII. N-Acetil-muramil-L-alanil-D-izoglutaminil-L- alanin-2-(l,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-hidroxi-foszforiloxi)-etilamid-nátriumsó. 1. táblázat A vegyület száma AT [°C] 1. + U V. + 1,0 II. +0,69 VI. +0,65 III. +0,48 VII. +2,0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
