191371. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új muramil-peptid-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 191 371 2 >Ä»Az eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek a VII. vegytilethez - amely a technika állásából ismert és szerkezetileg a legközelebb álló vegyület — képest 2—4-szer kisebb hőmérsékletváltozást okoztak. A találmány szerint előállított vegyületek a 0025 495 számú európai szabadalmi bejelentésben leírtakhoz hasonlóan alkalmazhatók. A találmány szerinti vegyületek igen jó elviselhetőségük következtében azonban főleg fertőző beteségek gyógyítására és megelőző kezelésére alkalmasak, és kiváló hatást mutatnak nemcsak baktériumok, hanem vírus kórokzók esetén is. Ez utóbbi hatást eddig nem ismertették, és annak igen nagy jelentősége van, mivel a gyógyszerészeiben vírusokkal szemben hatékony készítmények nem állnak rendelkezésre kielégítő számban. Említésre méltó, hogy e vegyületek hosszú megelőző illetve terápiás hatással rendelkeznek, mely az egyszeri adagolást követően néhány nap és egy hét közötti ideig megmarad. Ugyancsak jelentős, hogy a találmány szerinti vegyületeknek széles a vírusellenes hatásspektruma. Az (1) általános képle tű nmramil-pcptidek főleg olyan megbetegedések kezelésére és megelőzésére alkalmasak, melyeket az alábbiakban leírt vírusok okoznak [nomenklatúrát lásd J. J. Melnick.Prog. Med. Virol.26,214-232 (1980) és 2<9, 208-211 (1982)]: Térbeli szimmetriájú és csupasz nukleokapsziddal rendelkező DNS-vírusok, burkolt virionnal rendelkező DNS-virusok, valamint térbeli illetve spirál kapszidszimmetriával rendelkező RNS-vírusok. Előnyösen alkalmazhatók a találmány szerinti I általános képletű vegyületek burkolt virionnal és térbeli kapszid-szimmetriával rendelkező DNS-vírusok, térbeli kapszid szimmetriával és csupasz virionnal rendelkező RNS-vírusok és olyan spirál kapszid-szimmetriával rém delkező RNS-vírusok esetén, melyekben a nukleokapszid-burok a felületi membránon helyezkedik el, továbbá Adenoviridae, Poxviridae és Coronaviridae, főleg humán Corona-vírusok esetén. A találmány szerinti (1) általános képletű vegyületeket elsősorban Herpesviridae, Picomaviridae és Myxoviridae, valamint Mastadenoviridae, főleg humán adenovírusok ellen, továbbá Chordopoxviridae, főleg Orthopoxviridae, például Vaccinia-vírusok ellen, vagy Reoviridae, elsősorban humán rotavírusok ellen, valamint Caiiciviridae és Rhadboviridae, főleg humán, valamint ló, szarvasmarha és sertés Vesiculo-vírusok ellen. Az (1) áttalános képletű vegyülcteket főleg alfa-herpesz-vírusok, rhino-vírusok, cardio-vírusok és Orthomyxo-vírusok, továbbá béta-herpesz-vírusok esetén használjuk, például humán citomegália-virusok ellen, Aphtovírusok, elsősorban párosujjú patások, főleg szarvasmarhák afta-vírusai ellen, valamint Paramyxoviridae esetén, főleg Pncumo-vírusok, főleg humán légúti szinciciumvirusok ellen, valamint Morhilli-viriisok és paramyxovirusok esetén, például humán páráinllucnza-vírusok — a Sendai-vírusokat is beleértve — ellen. '*•- A találmány szerinti (I) általános képletű vegyilletéket elsősorban Simplex-vírusok, például humán 1 és 2 típusú -Herpès simplex vírusok, enccfalomyochrditis-vírusok és influenza-vírusok, főleg A és B influenza-vírusok, például i a példákban leírt vírusok ellen használjuk. ‘ > Az (1) általános képletű muramil-peptideket vírusos ; fertőzések megelőzésére,' illetve kezelésére enterálisan vagy parenterálisan, ‘"elsősorban segéd- vagy hordozóanyagokkal együtt adagolhatjuk. Az adagolást előnyösen a nyálkahártyára, például orron keresztül, rektálisan, vaginálisan vagy a szem kötőszövetére, vagy orálisan végezzük. A vírusellenes hatás azonban más adagolási módszer, példul szubkután, intravénás, intramuszkuláris, vagy a normál bőrre történő adagolás esetén is jelentkezik. A legelőnyösebb adagolási forma függ többek között a vírus fajtájától, például légúti vírusok esetén sok esetben előnyös a nazális adagolás. A hatóanyag dózisa függ többek között a melegvérű fajtájától, a szervezet ellenállóképességétől, az adagolás formájától és a vírustól. A találmány szerinti vegyültek további igen érdekes hatása, hogy meggátolják bizonyos tumorok, például főleg tüdő-daganatok áttételét, melyet kísérleti úton, B16-BL6-melanoma-modellen, Lewis-tüdőrák esetében mutattunk ki, ahol a íiposzómákon történő adagolás különösen előnyös volt. Értékesek az olyan (1) általános képletű vegyületek, ahol R2 jelentése 1-2 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R7 jelentése metilcsoport, R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, X jelentése =NH-csoport, Y etilidéncsoport és R9 és R10 jelentése egymástól függetlenül egyenes láncú 11-17 szénatomos alkilcsoport. Ugyancsak jelentősek az ilyen vegyületek alkálifém sói. Elsősorban az olyan (1) általános képletű vegyületek jelentősek, melyekben R2 jelentése metil- vagy etilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R7 jelentése metilcsoport, R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, X =NH-csoport, Y etilidéncsoport és R9 és R10 egymástól függetlenül egyenes láncú 11-17, páratlan szénatomszámú alkilcsoport. Szintén értékesek az ilyen vegyületek alkálifém sói. Különösen jelentősek az olyan (1) általános képletű vegyületek és sóik, melyekben R8 jelentése a fent említett alkilcsoportok egyike. Kiváltképpen jelentősek az olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik, melyekben R2 jelentése metilcsoport vagy etilcsoport, R3 hidrogénatom, abban az esetben, ha R2 etilcsoport és ha R2 metilcsoportot jelent, R3 metilcsoport, R7 jelentése metilcsoport, R8 jelenetése egyenes láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, X jelentése =NH-csoport, Y etilidéncsoport és R9 és R'° egymástól függetlenül egyenes láncú 15-17, páratlan szánatomszámú alkilcsoport. Mindenekelőtt értékesek az olyan (I) általános képlctű vegyületek és sóik, melyekben R3 metilcsoport, R8 n-butilcsoport, X =NH-csoport és/vagy R9 és R10 n-pentadecil-csoport. Értékesek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, melyek előállítását a példákban ismertetjük. Az (1) általános képletű vegyületekhez jutunk, ha a) egy (V) általános képletű vegyületet vagy ennek valamely rcakcióképcs karbonsavszármazékát — ahol R2. R3, R7 az előzőekben megadott jelentésű, azzal a megkötéssel, hogy az (V) általános képletű vegyületben jelenlevő szabad funkcionális csoportok, a reakcióban résztvevő csoport kivételével védettek, egy (VI) átalános képletű vcgyülettel vagy ennek valamely reakcióképes származékával rcagáltatunk — ahol R8 rövidszénláncú alkilcsoport, vagy egy karboxilcsoportot védő csoport, X, Y, R9 és Rlaaz előzőekben megadott jelentésű, majd az adott esetben jelenlevő védőcsoportokat lehasítjuk, vagy 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
