191368. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,4-triazin- és pirazin-származékok előállítására
191-368 ként parenterális adagoláshoz. A készítmény előnyösen dózisegységet tartalmazó formában kerül kiszerelésre. Az alábbi példákon részletesen bemutatjuk a találmány szerinti eljárást: 1. előállítás 3-metiltio-5,6-bisz( 4-metil-fenil)-l ,2,4-triazin A) A fenti vegyületet a 4.013.654 számú Amerikai Egyesült Államok beli szabadalmi leírás (3. példa) és a 4.018.923 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás szerinti eljárással állítottuk elő, a 4,4'-dimetil-benzil tioszemikarbamiddal történő reakciójában nyert 3-merkapto intermedier metilezésével. B) A fenti vegyület továbbá az alábbi módszerrel is előállítható: 500 g (2,09 mól) 4,4'-dimetil-benzil 3 liter metanolban készült oldatához 512 g (2,2, mól) S-metil-tioszemikarbamid hidrogénjodidot (amit metiljodid és tioszemikarbazid metanolban történő reakciójával állítunk elő) és 184,8 g (2,2 mól) nátriumhidrogénkarbonátot adunk. Az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, a sárga csapadékot szűréssel elválasztjuk, mossuk egy liter vízzel és kemencében szárítjuk 12 órán át. 679,3 g (100 % termelés) kívánt terméket kapunk, op.: 169- 170 °C. 6. előállítás 3-klór-5,6-hisz( 4-metil-fenil)-l ,2,4-triazin 5 A bisz(4-klór-fenil)-analógra leírt eljárás szerint (lásd: 3.989 831 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás, 13. példa/) járunk el: 100,0 g (0,36 mól) 3-bidroxi-5,6-bisz(4-metil-fenil)-l ,2,4-triazint 100 ml foszforoxikloridban két órán át visszafolyatás mellett 10 forralunk. Lehűtés után az oldatot lassan őrölt jégre öntjük, a kivált csapadékot etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetát )s oldatot kétszer vízzel, majd egyszer 2 %-os vizes nátriumhidroxiddal mossuk. A szerves oldatot megszárítjuk vízmentes nátriumszulfáton, leszűrjük és vákuum- 15 ban bepároljuk. A maradék oldajos anyagot Skelly B/ciklohexánnak eldolgozzuk és leszűrjük. A szürletet aktív szénnel színtelenítjük (derítjük), leszűrjük és bepároljuk. 37,4 g (35,2 % termelés) kívánt vegyületet kapunk, op.:kb. 126,5-129,5 °C. ^ Analízis a Ci7H,4N3C1 képlet alapján: számított: C69,04; H 4,77; N 14,21 ; Cl 11,99, mért: C68.85; H4,99; N 14,04; Cl 11,70. 7. előállítás 2-hidroxi-5,6-bisz(4-metil-fenil)-pirazin Analízsi a CigH17N3S képlet alapján: számított: C 70,33; H 5,57; N 13,67, 30 mért: C 70,04; H 5,75; N 13,71. 2-4. előállítás Az 1B) előállítási eljárás szerint előállítottuk az alábbi ^ vegyületeket, a megfelelően szubsztituált benzil származékokat és S-metil-tioszemikarbazidot alkalmazva. 3-metilmerkapto-5,6-bisz(2-metil-fenil)-l ,2,4-triazin, op.: 109,5-110 °C. 40 Analízis a Ci8Hi7N3S képlet alapján: számított: C 70,33; FI 5,57; N 13,67, mért: C 70,57; H 5,31; N 13,48. 3-metilmerkapto-5,6-bisz(4-etil-fenil)-l ,2,4-triazin, op.: 90-91 °C. 45 Analízis a C20H2jN3S képlet alapján: számított: C 71,61; H 6,31; N 12,53; S 9,56. mért: C 71,31; H 6,16; N. 12,31; S 9,84. 5. előállítás 3-metilmerkapto-5,6-bisz( 4-klór-fenil)-l ,2,4-triazin 55 A 4.013.654 számú (3. példa) és a 4.018.923 számú (3. példa) Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás szerint 3-merkapto-5,6-bisz(4-klór-fenil)-l ,2,4-triazint reagáltatunk metiljodiddal nátriumhidroxid és etanol jelenlétében és így 3-metiltio-5,6-bisz-(4-klór-fe- Rf) nil)-l ,2,4-triazint állítunk elő. Op.: 125,5-128 °C (alkoholból kristályosítva). Analízis a Ci6HnN3Cl2S képlet alapján: számított: C 55,18; H 3,18; N 12,07, mért: C 55,57; H 3,17; N 12,29. 65 85,6 g (0,36 mól) 4,4'-dimetil-benzil és 40 g (0,36 mól) glicin-amid-hidrogénklorid egy liter metanolban készült elegy éhez visszafolyatás mellett, forralás közben, 75 perc alatt, hozzáadunk 64 ml (0,8 mól) 12,5 n nátriumhidroxid oldatot. Ezután az oldatot egy órán át visszafolyatás mellett forraljuk, lehűtjük és 50 ml 12n sósavat adunk hozzá. Ezután 40 g száraz káliumhidrogénkarbonátot és körülbelül 10 ml vizet adunk hozzá. A kapott csapadékot leszűrjük és butanolból átkristályosítjuk. A kikristályosítás szűrletét bepároljuk és 2-hidroxi-5,6- -bisz-(4-metil-fenil)-pirazint kapunk, op.: 250-254 °C. Analízis a CI8H)6N20 képlet alapján: számított: C 78,24; H 5,84; N 10,14; mért: C 78,13; H 5,56; N 9,90. 8. előállítás 2-klór-5,6-bisz(4-metil-fenil)-pirazin 62,6 g (0,226 mól) 2-hidroxÍ-5,6-bisz(4-metil-fenil)-piraziu (7. előállítás) és 250 ml foszforoxiklorid elegyét éjszakán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az oldatot 200 ml jeges víz és 300 ml éter elegyébe öntjük. Az elegyet leszűrjük, majd a rétegeket elválasztjuk. À vizes réteget 28 %-os ammóniumhidroxiddal meglúgosítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatot megszá útjuk, leszűrjük és bepároljuk. A betöményített anyagot Skelly B-vel eldolgozzuk és leszűrjük. A szürletet bepároljuk és 2-klór-5,6-bisz(4-metíl-fenil)-pirazint kapunk. Analízis a CJ8H,5N2Cl képlet alapján: számított: C 73,34; H 5,13; N 9,50, mért: C 73,21; FI 5,68; N 9,11. 5
