191366. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(1-szubsztituált-4-piperidil)-1,2-benzizoxazolok és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 191 366 gyében szobahőmérsékleten keverjük 15 percig és visszafolyató hűtő alatt szintén 15 percig. 20 perc múlva 300 ml metanol-víz elegyét desztilláljuk le. Egyforma rézletekben 80 °C-on 2,5 liter forró vizet adunk hozzá és háromszor dekantáljuk. A szuszpenziót leszűrjük és háromszor extraháljuk 1600 ml éterrel. A vizes fázist nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, háromszor 2 liter diklór-metánnal extraháljuk és az oldószerek bepárlása után maradékot kapunk, melyet izopropanolból átkristályosítunk és így 2,1 g (31,3 %) szabad bázist kapunk, amely 101-103 °C-on olvad. c) 3,1 g bázismintát feloldunk 80 ml metanolban és 1,5 ml koncentrált sósavat adunk hozzá. 5 perc múlva az oldatot vákuumban bepároljuk és 80 ml benzolt adagolunk hozzá. A benzol lepárlása után a maradékot 100 ml éterrel eldörzsöljük és 100 ml metanol és 40 ml izopropanol elegyéből átkristályosít|uk. 2,53 g hidrogénkloridsót kapunk, amely 224-225 °C-on olvad. Az anyalúgokból további 0,42 g-ot kapunk. Össztermelés 2,95 g (39,2%). Analízis:a C22H22F2N202HC1 képlet alapján számított: C = 62,80 %; H = 5,27 %;N = 6,65 %; Cl = 8,42%; talált: C = 62,35 %; H = 5,50 %; N = 6.56 %; Cl = 8,21 %. 3. példa 3-[l- (4-fluor-benzoii-propil) -4-piperidi!]-6 klór-1,2- -benzizoxazol-hidrogénklorid 4,26 g 3-(4-pipcridil)-6-klór-l ,2-bcnziz.oxazoi, 2,3 g vízmentes kálium-karbonát és 6,3 g 7-k!ór4-fluor-butirofenon-etilén-ketál elegyét 45 ml dimetil-formamidban keverjük 5,5 óra hosszat 100-110 °C-on, majd lehűtjük 20 C-ra és 35 ml dimetil-formamidot vákuumban desztillálunk. A maradékot 800 ml félig telített nátrium-klorid-oldathoz és 40 ml etanolhoz adjuk. Az olajat elkülönítjük és háromszor eldörzsöljük 600 ml vízzel, majd feloldjuk 300 ml diklór-metánban. Az oldatot 350 ml félig telített nátrium-klorid-oldattal és vízzel mossuk és 200 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített diklór-metános extraktumokat desztillálva 9,7 g 3-[l-(4- -fluor-benzoíI-propil)-4-piperidil] -6 -klór-1,2-bcnzizoxazol-etilén-ketált kapunk. 9,7 g ketál fenti minta 80 ml metanollal, 15 ml vízzel és 7,5 ml koncentrált sósavval készített elegyét visszafolyató hűtő alatt melegítjük 1 óra hosszat. A metanolt és a vizet ledesztilláljuk. 80 ml benzol hozzáadása után az elegyet desztilláljuk. A maradékot kétszer eldörzsöljük 100 ml éterrel. A maradékot 200 ml izopropanolban és 150 ml metanolban oldjuk. Az oldószereket lassan ledesztilláljuk, mintegy 100 ml végső térfogatra, eközben a hidrogénklorid-só kiválik. 18 óra múlva a szilárd anyagot elkülönítjük, izopropanollal mossuk és szárítjuk. 50 ml izopropanol és 20 ml metanol elegyéből, majd 30 ml izopropanol és 20 ml etanol, valamint 100 ml éter elegyéből átkristályosítva 4,5 g (57,2 %) terméket kapunk, amely 234-235 °C-on olvad. Analízis: a C22H23FCL2N2 02 képlet alapján számított: C = 60,41 %; H = 5,30 %; N = 6,45 %; talált: C = 60,65 %;H = 5,41 %; N = 6,29 %. 4. példa 3- ( l-[4,4-bisz(4-f!uor-fenil) - l-butil]4-piperidil ) - -1,2-benzizoxazol-hidroklorid 3,94 g 3-(4-piperidil)-l ,2-benzizoxazol-hidroklorid, 4,60 g 4-klór-l ,l-bisz(4-fluor-fenil)-bután, 4,95 g vízmentes kálium-karbonát, néhány kálium-jodid kristály és 85 ml dimetil-formamid elegyét 90 °C-on keverjük és melegítjük 8 óra hosszat, majd szobahőmérsékleten egész hétvégén. Az elegyet vízbe öntjük és etilacetáttal és telített nátrium-klorid-oldattal extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítva olajat kapunk. Az oldajat vízmentes dietil-éterben feloldjuk és telített hidrogén-klorid/éter oldatot csepegtetünk hozzá és így egy gumiszerű termék válik ki. Ezt a terméket etilacetát és éter elegyéből átkristályosítjuk és így szilárd anyagot kapunk. Az anyalúgot besűrítve további terméket kapunk. Ezeket egyesítjük és kétszer átkristályosítjuk etilacetát és éter elegyéből. 2,35 g (29,5 %) terméket kapunk, amely 156— 157 °C-on olvad. Analízis: a C28H28F2N2OHCI képlet alapján számított : C = 69,63 %; H =6,05 %; N = 5,80 %; talált: C = 69,65 %; H = 6,10 %; N = 5,94 %. 5. példa 6-fluor-3 <1- [4,4-bisz(4-fluor-fenil)-l-butil] 4-piperidil )-1,2-benzizoxazol-hidrogénbromid 3,9 g 6-fluor-3-(4-piperidil)-l,2-benzizoxazol-hidrogénklorid, 5,5 g 4-klór-l ,1 -bisz(4-fluor-fenil)-bután, 5,5 g vízmentes kálium-karbonát és 45 ml dimetil-formamid elegyét 100 °C-on 8 óra hosszat keverjük és melegítjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük és a vizes elegyet éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az étert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és így olajat kapunk. Az olajat éterben feloldjuk és sósav hozzáadásával gumiszerű termék válik ki. Ezt a terméket etilacetáttal eldörzsöljük és így szilárd anyagot kapunk. A sót szabad bázissá alakítjuk nátrium-hidroxid-oldattal és lOOgszilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként kloroformot használunk. A kapott olajat abszolút éterben feloldjuk és telített etanolos hidrogén-bromid-oldatot adunk hozzá, ameddig a kicsapódás nem fejeződik be. A terméket etanol és éter elegyéből átkristályosítjuk, 2,2 g (26,8 %) terméket kapunk, amely 202—204 °C-on olvad. Analízis: a C28H27F3N2OHBr képlet alapján számított: C = 61,65%; H = 5,17%; N = 5,14%; talált: C = 61,61%; H = 5,23%; N = 4,99%. 6. példa 3-< 1 -[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-l -butil] 4-piperidil ) -5- -fluor-1,2-benzizoxazol-hidrogénklorid 3,3 g 5-fíuor-3-(4-piperidil)-l,2-benzizoxazol-hidrogénklorid, 3,9 g 4-kIór-l,l-bisz(4-fluor-fenil)-bután, 3,9 g vízmentes káliüm-karbonát, néhány kálium-jodid kristály és 65 ml dimetil-formamid elegyét nitrogén-atmoszférában keverjük 8 óra hosszat 90 °C-on. A reakcióelegyet 2 5 10 15 20 25 3C 36 40 46 50 55 60 65 6
