191366. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(1-szubsztituált-4-piperidil)-1,2-benzizoxazolok és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 191 366 ? vízbe öntjük és a vizes szuszpenziót etilacetáital extraháljuk. Az extraktumot vízzel, telített konyhasó-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert bepárolva olajat kapunk, melyet étersósav eleggyel hidrogénklorid-sóvá alakítunk. A sót kétszer átkristályosítjuk etanol és éter elegyéből, majd etanolból és 2,1 g (32,3 %) terméket kapunk, amely 190— 192 °C-on olvad. Analízis: a C27H27F3N20 HC1 képlet alapján: számított: C = 67,12%; H = 5,63%; N = 5,59%; talált: C = 66,45 %; H = 5,62%; N = 5,97%. 7. példa 3-< l-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-l-butil] -4-piperidil >-5- -metoxi-l,2-benzizoxazol-hidrogénbromid 3,5 g 5-metoxi-3-(4-piperidil)-l,2-benzizoxazol-hidrogénklorid, 3,9 g4-klór-l ,l-bisz(4-fluor-fenil)-bután, 3,9 g vízmentes kálium-karbonát, néhány kálium-jodid kristály és 65 ml dimetil-formamid elegyét 90 °C-on keverjük és melegítjük 8 óra hosszat. A reakcióelegyet vízbe öntjük és a vizes elegyet etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktumot vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Olajat kapunk, melyet szilikagél-oszlopon (90 g) leszűrünk és eluálószerként acetont használunk. Az olajat vízmentes éterben feloldjuk és a só kicsapására telített hidrogén-bromid/éter oldatot adunk hozzá. A sót kétszer átkristályosítjuk metanol és éter elegyéből. 2,8 g (38,8 %) terméket kapunk, amely 214-216 °C-on olvad-Analízis: a C29H30F2N2O2HBr képlet alapján számított: C = 62,48 %; H = 5,61 %; N = 5,03 %; talált: C = 62,47%; H = 5,67%; N = 5,03%. S. példa 3- ( l-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-l-butil] - 4 -piperidil ) -5- -hidroxi-1,2-benzizoxazol-hidrogénklorid 1,5 g 5-hidroxi-3-(4-piperidil)-l ,2-benzizoxazol-hidrogénbromid, 0,84 g nátrium-hidrogén-karbonát, 25 ml dimetil-formamid, néhány kálium-jodid kristály és 1,4 g 4-klór-l,l-bisz(4-fluor-fenil)-bután elegyét 90 °C-on keverjük 8 óra hosszat. Az elegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, majd vízbe öntjük és a vizes elegyet etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatot vízzel és telített nátrium-karbonát-oldattal mossuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott terméket éterrel eldörzsöljük és leszűrjük. A szűrési maradékot részben feloldjuk etanolban és telített metanol-hidrogénklorid oldatot adunk hozzá, majd melegítéssel oldatot kapunk. A sót éter hozzáadásával csapjuk ki. Etanol és éter elegyéből kétszer átkristályosítva 1,0 g (40 %) terméket kapunk, amely 234—236 °C-on olvad. Analízis : a C28 H28 F2 N2 02 HC1 képlet alapján : számított: C = 67,39 %; H = 5,86 %; N = 5,62 %; talált: C = 67,24%; H = 5,86%; N = 5,44%. 9. lélda 6 - klór- 3 - ( I -[4,4-bisz(‘ fluor-fenil)-l -butil]-4-piperidil) -1,2-benzizoxazol-hidrogmklorid 16,5 g 6-klór-3-(4-piperidil>l,2-benzizoxazol, 22,4 g 4-k!ór-l,l-bisz(4-fluor-fenil)-b Uán, 22,0 g kálium-karbonát és 200 ml dimetil-formami' elegyét 75 °C-on keverjük és melegítjük 5 óra hossza A reakcióelegyet hagyjuk lehűlni, majd leszűrjük. A sz'.rietet vákuumban olajjá sűrítjük, melyet 300 ml éterbe í felveszünk és azonos adag telített nátrium-klorid-oldí'tal mosunk. Az éteres réteget vízmentes nátrium-szulfit felett szárítjuk és vákuumban olajjá koncentráljuk Az olajat feloldjuk 65 ml etanolban, az oldatot lehtjük és 20 ml sósavval telített étert csepegtetünk hozzá. 400 ml éter hozzáadásával az elegy megzavarosodik, Az oldatot oltókristállyal beoltjuk, majd fél óra hosszat keverjük és így sót kapunk. 800 ml etanol és éter 3:5 arányú elegyéből átkristályosítva 11,3 g (31 %) terméket kapunk, amely 205-207 °C-on olvad. Analízis: a C28H27C1F2N20I1CI képlet alapján: számított: C = 64,99 %; H = 5,45 %; N = 5,41 %; talált: C = 64,75 %; H = 5,43 %; N = 5,51 %. 10. példa f ,6-dimetoxi-3- < 1 - [4,4-bisz(4-fluor-fenil)-l-butil]4- -piperidil) -1,2-benzizoxazol-hidrobromid 7,60 g 5,6-dimetoxi-3-(4-piperidil)-l,2-benzizoxazol-hidrogénbromid, 3,30 g kálium-karbonát, 0,25 g káliumjodid, 2,20 g 4-klór-l ,l-bisz(4-fluor-fenil)-bután és 75 ml dimetil-formamid elegyét 90 °C-ra melegítjük 8 óra hosszat és szobahőmérsékleten melegítjük egész éjjé’. A reakcióelegyet 500 ml vízbe öntjük és éterrel extiaháljuk. Vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott olajat szilikagél-oszlopon (25:1) kromatografáljuk, azaz 25 g szilikagélt használunk í g oszlopon leszűrt olajra, és eluálószerként diklór-metánt használunk. Az eluálószert lepároljuk és a maradékot feloldjuk éterben, hozzácsepegtetünk telített hidrogén-bromid/éter oldatot és így kicsapjuk a sót. A sót elkülönítjük és 3,0 g éterrel mossuk Toluol és éter elegyéből átkristályosítva 2,2 g (48,3 %) terméket kapunk, op.: 195-197 °C. Analízis: a C3oH32F2N203HBr képlet alapján: számított: C=61,34%; H = 5,45%; N=4,77%; talált: C = 61,18 %; fi = 5,66%; N = 4,65%. 11. példa 3- (3- [4-(l ,2-benzizoxazol-3-ilj- piperidilj-propil )-2- -metil-indol 1,67 g 3-(4-piperidil)-l ,2-benzizoxazol-hidroklorid, 2,47 g 2-metil-3-(fenil-szulfonil-propil)-indol, 40 ml dimetil-formamid és 5,0 g kálium-karbonát elegyét nitrogén-áramban 90 °C-on keverjük 4 óra hosszat. A reakcióelegyet vízbe öntjük, a csapadékot etilacetáttal extraháljuk és az etilacetátos fázist telített nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott olajat 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
