191357. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új prosztaglandin és prosztaciklin-származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 191 357 8 gátlására, gyomorncdv-elválasztás gátlására, n gyomor- és bélnyálkahártya sejtvédelmére; ezenfelül allergiaellenes tulajdonságokkal rendelkeznek, alkalmasak a tüdőerek ellenállásának és a kisvérköri vérnyomás csökkentésére, a vese vérrel való ellátottságának elősegítésére, heparin helyett vagy adjuvánsként való alkalmazásra vér-dialízisnél (művese), vérplazmakonzervek, különösen vérlemezkekonzervek tartósítására, szülési fájdalom gátlására, terhességi toxikózis kezelésére, az agyi vérellátottság fokozására és egyebekre. Ezenfelül az új prosztaciklin-analógok sejtburjánzás elleni tulajdonságokkal rendelkeznek és sejtvédő hatást fejtenek ki a májnál és hasnyálmirigynél. Alkalmasak továbbá a központi idegrendszer isémiás (helyi vértelenség okozta) rohamainak megelőzésére és kezelésére. A vegyületek napi dózisa 1-1500 fxg/kg (embernél). A gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval az cgysegdózis 0,01-100 mg. Ébren lévő, hipertóniás patkányoknak 100-500 pg/ testsúly-kg dózisokban orálisan adva a találmány szerinti vegyületek erősebb és hosszantartóbb vérnyomáscsökkentő hatást mutatnak, mint a PGE2 és PGA2, anélkül, hogy a PGE2-höz hasonlóan hasmenést, vagy a PGA2-höz hasonlóan szívritmuszavart okoznának. Parenterális úton steril, injiciáíható vizes vagy olajos oldatokat alkalmazunk. Orális adagolásra például tabletták, drazsék vagy kapszulák alkalmasak. Á találmány olyan gyógyszerkészítmények előállítására is kiterjed, amelyek hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket tartalmaznak szokványos segédcs hordozóanyagokkal összekeverve. A találmány szerinti hatóanyagok a galenikumban ismert és szokásos segédanyagokkal együtt például vérnyomáscsökkentő gyógyszerek előállítására szolgálnak. 1. példa (5Z,13E)-(8R,9S,I IR,12R,I5S)-9,11,15-triacetoxi-2-(2-oxazolin-2-il)-1 -nor-5,13- -prosztadién 207 mg (0,43 millimól) 9,1 l,15-triacctil-PGF2 „-t. 2 ml vízmentes acetonitrilben oldunk és acetonitrillel készült 0,43 ml 1 mólos etanol-amin-oldatot, 394 mg (1,5 millimól) trifenil-foszfint és acetonitrillel készült 5,3 ml 1 mólos trietil-amin-oldatot adunk hozzá. A halványsárgára elszíneződött áttetsző oldatot 2 °C belső hőmérsékletre hűtjük le. 5 perc alatt acetonitrillel készült 0,86 ml 1 mólos CCI4-oldatot csepegtetünk hozzá, majd 4 óráig 2 °C-on keverjük. 48 óráig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a reakcióefegyet melegítés nélkül bepároljuk és 4x15 ml desztillált hexánnal extraháljuk. Bepárlás és a trifenil-foszfin-oxid hexánból való kristályosítása után 196 mg (az elméleti 90,2 %-a) címben megnevezett vegyülctet kapunk. ÍR (film) 1370, 1670, 1740 cm'’. NMR (COCl3): 2,06 (OCOCH3), 3,8-4,2 (m, -CHz-CHï). (5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15S)-2-(2-oxazolin-2-il)-1 -nor-5,13-prosztadién-9,11,15-triol 2. példa 516 mg (1 millimól) I. példában előállított vegyülctet 15 ml metanolban oldunk, az oldatot 0 °C-ra lehűtjük és 15 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Jeges fürdőben 30 percig és szobahőmérsékleten 2 óráig keverjük. Az oldatot kíméletesen Rotavapor készüléken 25 °C-on körülbelül 10 ml térfogatra bcpároljuk, 10 ml vízzel hígítjuk és 4x20 ml elil-acctáttal extraháljuk. Nátrium-szulfát felett szárítva és bepárolva a mctilén-kloridban felvett anyagot preparatív szilikagélrétegen kloroform/metano! 9:1 futtatóeiegygyel elválasztjuk, majd etanollal és háromszor kevés CCI4-dal cluáljuk. A kitermelés 178 mg (az elméleti 46,9 %-a). ÍR (film): 785, 970, 1665 orr'. NMR (DMSO-d4): 3,65-4,15 (m,-CHr-CH2). 3. példa (5Z, 13E)-(8R,9S, 11 R, 12R, 15S)-2-(2-oxazolin-2-il)-1-nor-5,13-prosztadién-9,11,15-triol 177 mg (0,5 millimól PGF2<r-t 5 ml desztillált hexametil-diszilnzánban (HMDS) szuszpcndálunk, mialatt ammóniagáz fejlődése és melegedés közben 30' alatt tiszta színtelen oldat képződik. 140 °C vízfürdő-hőmérsékleten 1,5 óráig melegítjük, majd a fölös HMDS-t vákuumban iepároljuk és a maradékot 30 percig 40 °C-os fürdőhőmérsékleten és 20 Pa olajszivattyúnyornáson szárítjuk. A maradékot 5 ml vízmentes acetonitrilben oldjuk, 786 mg (3 millimól) trifenii-foszfint cs 1,05 ml (7,5 millimól) trietil-amint adunk hozzá és jeges hűtés közben acetonitrillel készült 0,5 ml 1 mólos etanol-aminoldatot csepegtetünk hozzá. Ezután acetonitrillel készült 1,5 ml 1 mólos CCl4-oldatot adunk hozzá és éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Vákuumban bcpároljuk, majd 5x75 ml hexánnal mossuk. A képződött kristályokat elválasztjuk azolajos maradéktól, az olajos maradékot felvesszük 15 ml metanolban, hűtés közben 5 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá és 30 percig 20 °C-on keverjük. Vákuumban körülbelül 5 ml térfogatra bepároljuk, 10 ml vizet adunk hozzá és 4x10 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist nátrium-szulfát felett megszárítva és bepárolva 208 mg világosbarna olajos maradékot kapunk. Szilikagélen proparatív rétegkromatográfiát végzünk az anyaggal, kloroform-metanol 9:1 futtatóelegyet és 300 ml etanol eluenst használva. Az eluátumot bepároljuk és 1 óráig 20 °C-on 150 Pa olajpumpanyomás mellett szárítjuk. A kitermelés 103 mg (az elméleti 54,2 %-a). ÍR (film): 785, 970, 1665 cm'1. NMR (DMSO-d4): 3,65-4,15 (m, -CH^-CHa). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
