191357. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új prosztaglandin és prosztaciklin-származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
g 191 357 10 (5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15S)-2-(2-oxazoIin-2-il)-l-nor-5,13 -prosztadién-9,11,15 - triol 4. példa 177 mg (0,5 millimói) PGF2 a-t 15 ml abszolút acetonitrilben oldunk és argongáz-atmoszférában hozzáadunk 0,7 ml trietil-amint, acetonitrillel készült 0,5 ml 1 mólos etanol-amin-oldatot és 0,5 ml CCI4-ot. 8 óra alatt körülbelül 20 °C-on, keverés közben 15 ml acetonítrilben oldott 655 mg (2,5 millimói) trifenil-foszfínt csepegtetünk hozzá, végül még 20 óráig 20 °C-on keverjük. Vákuumban bepárolva a maradékot 20 ml etil-acetát és 15 ml víz elegyében felvesszük és a vizes fázist 3 xlO ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az etil-acetátos oldatot (10 ml) vízzel telített elil-acctáttal atumínium-oxidon (bázikus, IV. aktivitású) kromatografálva 127 mg (az elméleti 66,9 %-a) címben megnevezett vegyületet kapunk olaj alakjában. ÍR (film): 785, 970, 1665 cm'1. NMR (DMSO-d4): 3,65-4,15 (m, -CHz-CHj). 5. példa (5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15S)-2-(2-tiazoIin-2-il)-l-nor-5,13-prosztadién-9,ll,15-triol * 113 A 3. példa eljárása szerint 177 mg (0,5 millimói) PGFj„-t 57 ml (0,5 millimói) 2-amino-etántiol-hidrokloriddal reagáltatunk argongáz alatt. A kitermelés 113 mg (az elméleti 57 %-a). ÍR (film): 1639 cm'1. 6. példa 1 -Dekarboxi-2-(2-oxazolin-2-i i)-(5 R,6R)-5-bróm-prosztaglandin-I, A 4. példa szerint 216 mg (0,5 millimói) (5R,6R)-5-bróm-PGI,-et etanol-aminnal reagáltatunk. A kitermelés 125 mg (az elméleti 54,4 %-a). IR (film): 1665 cm'1. 7. példa í-Dekarboxi-2-(2-oxazolin-2-il)-prosztaglandin-I2 A 6. példa szerint előállított vegyület 125 mg-jához (0,27 millimói) 5 ml abszolút toluolt adunk és argongáz alatt 0,25 ml DBU-t adunk hozzá. 8 óráig 60— 65 °C-on keverjük, bepároljuk és szilikagélen etil-acetát-metanol 9:1 eleggyel eluálva 43 mg (az elméleti 42,3 %-a) világosbarna nyúlós olajat kapunk. ÍR (film): 1663 cm'1. NMR (piridin-d5) : 3,7-4,1 (m,-CHr-CH2). 8. példa 2-{4-(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-hidroxi-6- [(E)-(3S,4RS)-3 -hidroxi-4-metiI-okt-1 -en-6-in-ilj-biciklo[3.3.0]oktan-3-i!idén)-butil}-2-oxazolin A 4. példa szerint 50 mg (0,14 millimói) 5-{(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-hidroxi-6[(E)-(4RS)-3«-hidroxi-4 - metii - ok t -1 - en - 6 - inil] - biciklo [3.3 .Ojoktan - 3-ilidén)}-pentánsavat etanol-aminnal reagáltatunk argongáz alatt. A kitermelés 16 mg (az elméleti 29,6 %-a). IR (film): 970, 1665 cm'1. NMR (piridin-d5): 3,7-4,1 (m, -CH^-CH2). 9. példa 2-{(E)-(lS,5R,6R)-7-hidroxi-6-[(E)-(3S,4RS)-3-hidroxi-4-metil-l-oktenil]-2-oxa-biciklo[3.3.0joktan-3-iliden}-5-(2-oxazolin-2-il)-pentán-nitril A 4. példa szerint 78 mg (0,2 millimói) 5-ciano-5-- {( 1S,5R,6R) - 7 - hidroxi - 6 ((E) - (3S,4RS) - 3 - hidroxi -- 4 - metil -1 - oktenil] - 2 -oxa - biciklo[3.3 .Ojoktan - 3- ili - dén}-pentánsavat etanol-aminnal reagáltatunk. A kitermelés 60 mg (az elméleti 72 %-a). ÍR (film): 1665, 2200 cm"1. NMR (piridin-dg): 3,7-4,1 (m, -CHj-CH2). 10. példa 2-Aza-3-[l-tia-4-(2-oxazolin-2-il)-butilj-6-(3a-acetoxi-l-oktenil)-7a-acctoxi-biciklo-[3.3.0]okten-2 195 mg (0,43 millimói) 2-aza-3-(l-tia-4-karboxi-butil)-6-(3a-acetoxi- l-oktenil)-7a-acetoxi-biciklo-[3.3.0]oktént 2 ml abszolút acetonitrilben oldunk és acetonitrillel készült 0,43 ml 1 mólos etanol-aminoldatot, 394 mg (1,5 millimói) trifenil-foszfínt és acetonitrillel készült 5,3 ml 1 mólos trietil-amin-oldatoí adunk hozzá. A halványsárga áttetsző oldatot 2 °C belső hőmérsékletre hűtjük le. 5 perc alatt acetonitrillel készült 0,86 ml 1 mólos CCI4-oldatot csepegtetünk hozzá, majd 4 óráig 2 °C-on keverjük. Szobahőmérsékleten 48 óráig állni hagyjuk, majd a reakcióelegyet melegítés nélkül bepároljuk és 4x15 ml desztillált hexánnal extraháljuk. Bepárlás és a trifenil-foszfin-oxid hexánból való átkristályosítása után 172,8 mg (az elmé leti 80,6 %-a) címben megnevezett vegyületet kapunk. ÍR (film): 1600, 1660 cm"1. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
