191357. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új prosztaglandin és prosztaciklin-származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
.5 191 357 6 CO-hidroxi-,CO-mcrkapto- vagy CO-amino-alkil-amidok, amelyek a karbonsavakhoz hasonlóan ciklizálhatók. így például a prosztaglandin-F2 0 (PGF2a) a reakcióképes hidroxilcsoportok szililezés általi megvédése után (ha ezek a hidroxilcsoportok más védőcsoportokkal, mint acil-, tetrahidropiranil- vagy szililcsoportokkal nincsenek már amúgy is blokkolva) közvetlenül etanol-aminnal trifenil-foszfin, tetraklór-metán és trietil-amin jelenlétében, vízmentes acetonitrilben vagy N,N-dimetil-formamidban pcrszililczelt A2-oxazolinná alakítható át, melyről vizes vagy alkoholos lúggal a 9,11- és 15-helyzetú trimetil-szilil-csoportok könnyen eltávolíthatók. A (II) általános képletű kiindulási prosztaglandinokat cs prosztaciklineket, valamint analógjaikat közvetlenül, hidroxilcsoportjaik megvédése nélkül is, gondosan ellenőrzött körülmények között trifenil-foszfinnal, tetraklór-metánnal és trietil-aminnal, különösen vízmentes acetonitrilben, acetonitril-piridin elegyben, N,N-dimetil-formamidban vagy N-metil-pirrolidonban vagy szulfolánban az 1-karboxilcsoport megfelelő származékaivá, mint A2-oxazolinokká, A2-tiazolinokká, A2-imidazolinokká, valamint A2-oxazinokká és hasonlókká alakíthatjuk át, anélkül, hogy a kiindulási anyagok szabad hidroxilcsoportjai megváltoznának, illetve a megfelelő klórszármazékaikká alakulnának át. A szabad hidroxilcsoportok funkcionális átalakítása a szakember számára ismert módon történik. Étervédőcsoportok bevezetése céljából például dihidropiránt használunk metilén-kloridban vagy kloroformban, savas kondenzálószer, mint például p-toluolszulfonsv alkalmazása mellett. A dihidropiránt feleslegben használjuk, előnyösen az elméleti szükséglet 4-10- szeres mennyiségét. A reakció szokásosan 0-30 °C hőmérsékleten 15—30 perc alatt végbemegy. Acil-védőcsoporlok bevezetése céljából az (I) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon karbonsavszármazékkal, például savkloriddal, savanhidriddel és hasonlókkal reagáltatjuk. A funkcionálisan módosított hidroxilcsoportokat ismert módon szabadítjuk fel az (1) általános képletű vegyületek előállítása céljából. Például az éter-védőcsoportokat szerves sav, például ecetsav, propionsav és hasonlók vizes oldatában, vagy szervetlen sav, például sósav vizes oldatában hasítjuk le. Az oldhatóság megjavítása céljából célszerűen vízzel elegyedő közömbös szerves oldószert adunk az elegyhez. Alkalmas szerves oldószerek például az alkoholok, mint metanol és etanol és éterek, mint dimetoxi-etán, dioxán és tetrahidrofurán. Előnyösen tetrahidrofuránt használunk. A lehasítást előnyösen 20—80 °C között hajtjuk végre. Szilil-védőcsoportokat például tetrabutil-ammónium-fluoriddai hasítunk le. Oldószerként például tetrahidrofurán, dietil-étcr, dioxán, metilén-klorid használható. A lehasítást előnyösen 0-80 °C között végezzük el. Acilcsoportok elszappanosítását például alkáli- vagy alkáliföldfém-karbonátokkal vagy -hidroxidokkal alkoholban vagy vizes alkohololdatban hajtjuk végre. Alkoholokként alifás alkoholok, mint például metanol, etanol, butanol és hasonlók, előnyösen metanol jönnek tekintetbe. Alkálikarbonátokként és -hidroxidokkéni megemlítjük például a kálium- és nátriumsókat, de előnyben részesítjük a káliumsókat. Alkáliföldfém- karbonátokként és -hidroxidokként például kalcium-karbonátot, kalcium-hidroxidot és bárium-karbonátot alkalmazunk. A reakciót —10 °C és 70 °C között, előnyösen 25 °C-on hajtjuk végre. Amennyiben a kiindulási anyagként szolgáló (II) általános képletű észterek nem ismertek, úgy az ismert karbonsavakból könnyen előállíthatok diazo-alkánokkal való reagáltatással közömbös oldószerben, előnyösen dietil-éterben vagy metilén-kloridban. A trialkil-szilil-észlerek (Rt2 = trialkil-szilil-csoport) szokásosan a megvédendő hidroxilcsoportok trialkil-szilil-éter-képzésénél jönnek létre. Az (I) általános képletű új prosztaglandin-analógok erős luteolitikus (a sárgatest működését gátló) hatással rendelkeznek, azaz a lutcolízis kiváltásához lényegesen kisebb dózisok elegendők, mint a megfelelő természetes prosztaglandinok alkalmazásánál. Abortusz kiváltásához, különösen orális alkalmazás után, lényegesen kisebb mennyiségek szükségesek az új prosztaglandin-analógokból, mint a természetes prosztaglandinokból. Elaltatott patkány méhének és izolált patkányméh , izotóniás összehúzódásának regisztrálásánál kitűnik, hogy a találmány szerinti vegyületek jelentősen hatásosabbak és hosszantartóbb hatásúak, mint a természetes prosztaglandinok. Az új prosztaglandin-származékok egyszeri enteriális Az új prosztaglandin-származékok egyszeri enterális vagy parenterális alkalmazás után alkalmasak menstruáció kiváltására vagy terhesség megszakítására. Alkalmasak továbbá nőstény emlősök, mint házinyulak, marhák, lovak, sertések és mások szexuális ciklusának szinkronizálására. A találmány szerinti, fogamzásgátló hatású anyagok nagyfokú szövetspecificitása megmutatkozik más simaizomzatú szerveken végzett vizsgálatoknál, például tengcrimalac-csípőbélen vagy izolált házinyúlhörgön, ahol lényegesen kisebb izgató hatás figyelhető meg, mint a természetes prosztaglandinok esetében. A találmány szerinti prosztaciklinek vérnyomáscsökkentő és hörgőtágító hatásúak. Alkalmasak továbbá a trombocitaaggrcgáció (vérlcmczkék kicsapódása az érfaion) gátlására. Ezért az (1) általános képletű új prosztaciklinek értékes gyógyászati hatóanyagok. Míg hatásspektrumuk hasonló a megfelelő prosztaglandinokéhoz, azokhoz képest nagyobb specificitással és lényegesen hosszabb hatékonysággal rendelkeznek. A PGI2-vel összehasonlítva nagyobb stabilitásukkal tűnnek ki. Az új prosztaglandinok nagyfokú szövetspecificitása simaizomzatú szervek vizsgálatánál tűnik ki, mint például tengerimalac-csípőbélen vagy az izolált házinyúllégcsövön, ahol sokkal kisebb izgató hatás figyelhető meg, mint az E, A vagy F típusú természetes prosztaglandinok alkalmazásánál. Az új prosztaciklin-analógok a prosztaciklinek jellemző tulajdonságaival rendelkeznek. Ilyen például a perifériás artériák és koszorúerek ellenállásának csökkentése, a trimbocitaaggregáció gátlása, vérlemezketrombusok feloldása, szívizomsejtek védelme és ezzel a vérnyomás csökkentése, a szisztolés térfogat és a koszorúér vérrel való ellátottságának csökkentése nélkül; továbbá alkalmasak szélhűdés kezelésére, szívkoszorúér-megbetegedések, koszorúér-trombózis, szívinfarktus, perifériás artériabetegségek, artcrioszklcrózis és trombózis megelőzésére és kezelésére, sokk (hirtelen keringési elégtelenség) kezelésére, hörgőszűkület 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
