191353. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(4-/amino-etoxi/-benzoil)-benzo[b]tiofének előállításár
9 191353 10 A következő példákban részletesen ismertetjük a védett kiindulási anyagok előállítási módját. //. példa 6-acetoxi-2-(4-acetoxi-feni!)-benzo[b] tiofén 40 g 6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-benzo[b] tiofént 800 ml vízmentes piridinben oldunk és 41,6 g ecetsavanhidridet, valamint 100 mg 4-dimetilamino-piridint adunk az oldathoz. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk, olajos maradékot kapunk. A maradékot erős keveréssel 3 liter vízben feliszapoljuk és a leváló kristályos anyagot kiszűrjük. A kiszűrt anyagot vízzel alaposan kimossuk, vákuumban, 80 °C-on szárítjuk, 52,5 g acetii-védett közbenső terméket kapunk. Op.: 208- 210 "C. III. példa 6-benzoil-oxi-2-(4-benzoil-oxi-feni!)-benzo[b] tiofén A szintézist az í. példában leírt eljárásnak megfelelően hajtottuk végre, azzal az eltéréssel, hogy az ecetsavanhidrid helyett 51,1 g bcnzoil-kloridot alkalmaztunk. A termék 73,7 g várt benzoil-védett közbenső termék, fehér kristály, op.: 216-218 °C. IV. példa 6-metánszuIfonil-oxi-2-(4-metánszulfonil-oxi-fenil)-benzojbj tiofén 20 g 6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-benzo[b] tiofént, 23,4 g metánszulfonsavkloridot és 50 mg 4-dimetilamino-piridint oldunk 400 ml piridinben. A keveréket egy éjszakái! át szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában keverjük, majd erős keverés közben 2 I vízre öntjük. A szilárd anyagot kiszűrjük, a csapadékot vízzel, metanollal, majd dietiléterrel mossuk. Ezután 60 °C-on vákuumban szárítjuk, így 32,5 g kívánt terméket kapunk. Op.: 195-197 °C. V. példa 6-benzolszulfonil-oxi-2-(4-benzolszulfonil-oxi-fenil)-benzo[b] tiofén A szintézist a 11. példa eljárása szerint végezzük, azzal a kivétellel, hogy az ecetsavanhidrid helyett 64,1 g benzolszulfonsav-kloridot alkalmazunk. A termék feldolgozása is a II. példában leírt eljárás szerint történik, ezzel 85 g nyers terméket kapunk. Op.: 138-139 °C. A nyersterméket 1:4 arányú metanol-etilacctát oldószerkeverékből átkristályosítjuk és 146—148 °C olvadáspontú, tisztított intermediert kapunk. Az alábbi példákon részletesen bemutatjuk a találmány szerinti eljárás acilezési reakciólépésének foganatosítási módját. 6-acetoxi-2-(4-acetoxi-fenil)-3-/4-(2-pirrolidino--etoxi)-benzoil/-benzo[b]tiofén-hidroklorid 25 g 4-(2-pirrolidino-etoxi)-benzoesav-hidrokloridot oldunk 200 ml 1,2-diklór-etánban, majd 1 csepp dimetilformamidot és 36,5 g tionilkloridot adunk az oldathoz. így a megfelelő savkloridot állítjuk elő. A keveréket visszafolyatás mellett forraljuk nitrogénatmoszférában két óráig, majd vákuumban bepároljuk, így bamásfehér savkloridot kapunk. A savkloridhoz ezután 1,1,1,2-dikíórctánt. 20 g •Vacetoxi-2-(4-acctoxi-fcnil)-bciizo[bjliofént és végül erős keverés közben három óra alatt 73,4 g alumíniumot loridot adunk. A reakcióelegyet további egy óráig keverjük és ezután 1 1 jeges vízre öntjük. A szerves és vizes fázist elválasztjuk, a vizes fázist háromszor 200— 200 ml meleg kloroformmal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Sárga olajat kapunk, amit nem tisztítunk tovább. I. példa 2. példa 6-benzoil-oxi-2-(4-benzoil-oxi-fcnil)-3-/4-(2-pirroiidino-etoxi)-benzoil/-benzo[b]tiofén-hidroklorid Az 1. példában leírt eljárással 18,1 g 4-(2-pirrolidinc-etoxi-benzoesav-hidrokloridbó! savkloridot készírünk. A savkloridot az 1. példában leírt eljárás szerint 20 g 6-benzoil-oxi-2-(4-benzoil-oxi-fenil)-benzo{b]tioíén aciiezésére használjuk fel, 53,2 g alumíniumklorid felhasználásával. A nyers, nem tisztított, barna, hab alakú termék egy mintáját denaturált etanoihó! átkrisályosítva analitikai minta készítésének céljára használjuk, op.: 218-222 °C. 3. példa 6-metánszulfonil-oxi-2-/4-metánszulfonil-oxi-fenil/-3-/4-(2-pirrolidino-etoxi)-benzoiol/-benzoíb]tiofén-hidroklorid 20,4 g 4-(2-pirrolidino-etoxi)-benzoesav-hidrokloridból az 1. példában leírt eljárás szerint savkloridot készítünk. Ezt az 1. példában leírt eljárás szerint 20 g 6 - me tánszulfonil -oxi - 2 - (4 - metánszulfonil -oxi - feni!) - benzo[b]tiofén aciiezésére használjuk fel, azzal az eltéréssel, hogy 60 g alumíniumkloridot alkalmazunk, aminek első 30 g-ját a kezdeti időpillanatban, további 10 g-os részleteit pedig ezt követő 15 perces időközönként djuk a reakcióelegyhez. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük, majd az 1. példában leírt módszer szerint feldolgozzuk. Olajos terméket kapunk, amit denaturált etanolból átkristályosítunk. 27,5 g tisztított terméket kapunk, op.: 196-199 °C. További 4 g-os mintát kromatográfia segítségével tovább tisztítunk analitikai minta készítése céljából, op.: 207-207,5 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
