191353. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(4-/amino-etoxi/-benzoil)-benzo[b]tiofének előállításár
7 191 353 8 téri, gyorsan, jó termeléssel keletkeznek és gyakran egyszerűen a szintézis végső lépésében előállított termék savas mosással történő izolálása révén állítjuk elő ezeket. Például savaddíciós sókat képezhetünk az alábbi szerves és szervetlen savakkal: hidrogénbromid, hidrogéniodid, szulfonsavak, amik lehetnek metánszulfonsav, naftolszulfonsav és toluolszulfonsav, kénsav, salétromsav, foszforsav, borkősav, pirokénsav, metafoszforsav, borostyánkősav, hangyasav, ftálsav, tejsav, előnyösen sósav, citromsav, bcnzoesav, maleinsav, ccetsav vagy propionsav. A sóképzésre használt savat alkalmas szerves oldószerben, például vizes szerves oldószerben, mint alkanol, keton vagy észter oldjuk. A savaddíciós só előnyös előállítási eljárása során a szabad bázist megfelelő oldószerben oldjuk és az oldaton hidrogénkloridot buborékoltatunk át. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek ösztron-, antiösztron- és androgén-terápiában alkalmazhatók. Eszerint kiválóan alkalmasak a patologikus endokrin szervezetek kezelésére, amennyiben azok állapota részben vagy teljesen az ösztron vagy androgén szinttel kapcsolatos. Ezek körébe tartozik az emlőrák, az emlőfibróma, prosztatarák és a jóindulatú prosztatatűltcngés. A 4,133,814 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint egyes vegyületek alkalmasak rákellenes és fogamzásgátló szerként való alkalmazásra. A találmány szerinti eljárással előállított 6-hidroxi-2- -(4-hidroxi-fenil)-3-/4-(2-piperidino-etoxi)-benzoil/-benzojb] tiofén előnyös antiösztrogén, illetve antiandrogén alkalmazását Charles D. Jones Antiestrogenic and Antiandrogenic Benzothiopene című szabadalmi leírásában - amelyet a jelen leírással azonos napon nyújtott be — részletesen ismerteti. Az emberi szervezetben alkalmazott dózisa a vegyü- Ictcknek eléggé változó. Megjegyzendő, hogy a dózist módosítani kell, amennyiben a vegyüleiet laurcát savaddíciós só formájában alkalmazzuk, mert ebben az esetben a savkomponens a molekulasúly jelentős hányadát képviseli. A hatásos dózis értéke általában 0,05 mg/kg/nap—50 mg/kg/nap között változhat. A dózis előnyösen 0,1 mg/kg/nap—10 mg/kg/nap értékű, legelőnyösebben 0,1 mg/kg/nap—5 mg/kg/nap értékű. Természetesen gyakran célszerű a napi dózis részletekben, különböző napszakokban való bejuttatása. A vegyület beadagolásának módja nem meghatározó szerepű. Általában étkezés során adhatók be és így orálisan beadható kiszerelésűek. Azonban egyaránt alkalmazhatók bőrön át (perkután) vagy végbélkúp formájában is. A vegyületeket gyógyszerészetileg elfogadható formában szerelik ki. Alkalmazhatók tabletta, rágható tabletta, kapszula, oldatok, emésztőszervekben felszívódó (parenterális) oldatok, pasztilla, kúp vagy szuszpenzió formában. A kiszerelési formák a napi dózist vagy annak meghatározott részét tartalmazhatják egy dózisegységben, ami lehet egy tabletta vagy kapszula, vagy adott folyadékmennyiség. A kiszerelt formák 0,000006 % — 60 % mennyiségnyi hatóanyagot tartalmazhatnak a dózis és a kiszerelési forma függvényében. A vegyületek aktivitása nem függ a kiszerelési formától, illetve a kiszerelt formában lévő koncentrációjuktól. így a kiszerelési forma a gazdaságosság és a kényelmesség szempontjai alapján tetszés szerint megválasztható. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen ismertetjük. Az előállított vegyületek többségét NMR analízissel azonosítottuk. Ezt 100 MHz készüléken deuterokloroform oldószer alkalmazásával végeztük, hacsak másképp nem jelöljük. A találmány szerinti eljárás leírásában a hőmérsékletértékeket Celsius-fokban adjuk meg. Minden mennyiséget, arányt, koncentrációt és hasonló értéket az oldószer mennyiségének függvényében adunk meg, amit térfogategységben fejezünk ki. 7. példa 6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-benzo[b] tiofén 100 g 3-mcloxi-tiofcnolt és 39,1 g nálriumhidroxidot 300 ml vízben oldunk és az oldatot 750 ml denaturált etanollal egyesítjük, majd a lombikot hűtőfürdőbe helyezzük. Ezután az elegyhez kis részletekben 164 g a bróm-4-metoxi-acetofenont adunk, majd az elegyet a beadagolás befejezése után 10 percig a hűtőfürdőben cs 3 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert vákuumban Icdesztilláljuk és 200 ml vizet adunk a reakcióelegyhez. Az elegyet etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel, kétszer vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal, kétszer nátriumklorid oldattal mossuk. A szerves fázist ezután magnéziumszulfáton szárítjuk, leszűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. 202 g nyers a-(3~metoxi-tiofenii)-4-metoxi-acetofenont kapunk, amiből metanolból történő átkristályosítás és hexánnal történő mosás után 158 g tisztított termék nyerhető. Op. : 53 °C. A kapott közbenső termékből 124 g-ot kis adagokban 85 °C- on 930 g polífoszforsavhoz adagolunk. A beadagolás során a hőmérséklet 95 °C-ra emelkedik. A re akcióé legyet a beadagolás befejezése után 30 percig 90 °C-on keverjük, majd külső hűtés közben további 45 percig keverjük. Ezután 1 liter jeget adunk az elegyhez, miközben külső jeges hűtést is alkalmazunk, hogy a jég megolvadásával végbemenő savhígítás hőmérsékletét szabályozzuk. További 500 ml vizet adunk a keverékhez és a kivált világos rózsaszínű csapadékot leszűrjük, először tiszta vízzel, majd metanollal mossuk. A szilárd anyagot vákuumban 40 °C-on szárítjuk, 119 g nyers 6-metoxi-2-(4-metoxi-feniI)-benzo[b] tiofént kapánk. A nyers terméket forró metanolban felszuszpendáljuk, leszűrjük, hexánnal mossuk és megszárítjuk. 68 g tisztított közbenső terméket kapunk, aminek op.-ja: 187-190 °C. 90 g piridinium-hidrokloridot helyezünk egy desztilláló feltéttel, kondenzálóval és szedővel felszerelt lombikba, majd keverés közben melegítjük, amíg a desztilláló feltétben a hőmérséklet a 220 °C-ot el nem éri. A desztillálóberendezést eltávolítjuk, a lombikot 210 °C-ra hűtjük és 30 g, az előző lépésben előállított dímetoxi közbenső terméket adunk hozzá. A reakcióeíegyet 30 percig 210 °C-on keverjük, majd 250 ml jeges vízre öntjük. A csapadékot 500 ml etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázist 150 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd 150 ml telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot ezután mngnéz umszulfáton megszárítjuk, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. 25,5 g kívánt közbenső terméket kapunk, op. : 260 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
