191353. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(4-/amino-etoxi/-benzoil)-benzo[b]tiofének előállításár
5 191 353 6 forralás hőmérsékletén, a Lewis-sav katalizált reakciók esetében előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre. Az acilező ágens a megfelelő benzoesav aktivált formája, amelyben R6 jelentése jódatom, klóratom vagy brómatom. A legelőnyösebben alkalmazható acilező ágensek a 4-(2-piperidino-etoxi)-benzoil-klorid, 4-(2-piperidino-etoxi)-benzoil-bromid, 1 (2 pirrclidino-etoxi)benzoil-klorid, 4 (2-pirrolidino-etoxi)-benzoil-bromid, 4-/2-(3-metil-pirrolidino)-etoxi/-benzoil-kIorid és a 4-/2-(3~melil-pirrolidino)-etoxi/-benzoil-bromid. Amennyiben az alap oldalláncot a B reakcióvázlat zerint vezetjük be a kiindulási anyagba, előnyösen kis feleslegű (1,05-1,5 mól) megfelelő benzoil-halogenid acilezőszert, ehhez képest kis feleslegű Friedel—Craftskatalizátort, mint trifluormetánszulfonsav. fiuorszulfonsav, p-toluolszulfonsav, valamilyen díkalofoszforsav, koncentrált kénsav, alkalmazunk. A találmány szerinti eljárás ugyancsak előnyös megvalósítási módja az acilező ágens benzoil-halogenid vagy feleslegben való (1,5-3,5 mól) alkalmazása igen nagy feleslegű (1-12 mól) alumíniumklorid vagy más Lewis-sav, mint alumíníumbromid vagy hasonlók alkalmazása mellett. A C úton megvalósított acilezés során az acilezést előnyösen a fent definiált erős savak valamelyikének jelenlétében hajtjuk végre. A reakcióban nem szükséges ekvivalens mennyiségű sav alkalmazása, katalitikus mennyiség elegendő. Az aciiezési reakciót előnyösen inert halogénezett oldószerben, például kloroformban, íliklórmetánban, benzolban, 1,2-diklóretánban vagy hasonló oldószerben hajtjuk végre. Az acilczési reakció általános leírása található meg Effenberger, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 19, 151-230 (pontosabban .163--5), (1980) közleményében. Amennyiben a kiindulást anyag acilezéséf a C reakióúton hajtjuk végre, a termék aminocsoportját ezt követő helyettesítési lépésben kell bevezetni az A csoport megfelelő szckunder-amino-csoporttai való helyetvsítése segítségével. Az A csoport valamilyen hasadó; .söpört, előnyösen klóratom vagy brómatom, amit könnyen lehet aminokkal helyettesíteni az ismert eljárások alkalmazása révén. Például a helyettesítési reakciót keton típusú oldószerekben, mint acélon vagy mctil-cti!-kcton, észter típusú oldószerekben, mint etilacetát, propilformiát, alkoholokban, mint metanol, eíanol, nitrilekben, mint acetonifrii, amidokban, mint dimetilacetamid, dimetilformamid, inert oldószerekben, mint hcxametilfoszforamid, savnsegkötő szerek, mint alkálifémkarbonátok, hidrokarbonátok. és hasonló anyagok jelenlétében hajthatjuk végre. Legalább egy, előnyösen egynél kevéssel íőbb ekvivalens savmegkötő alkalmazása szükséges. A helyettesítési reakció szobahőmérsékleten vagy kissé magasabb hőmérsékleten, ami szobahőmérséklettől a reakcióé légy visszafolyatás melletti forralásának hőmérsékletéig terjedhet, hajtható végre. A helyettesítési reakció előnyösen katalitikus menynyisegű jodid jelenlétében hajtható végre, ami a helyettesítési reakciót katalizálja. Amennyiben jodid katalizátort alkalmazunk, a reakció hőmérséklete alacsonyabb, 0 °C-tól előnyösen szobahőmérsékletig terjed, de kívánt esetben magasabb hőmérséklet is alkalmazható. Ezen túlmenően az aminból igen erős bázis, mint 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 nátriumhidrid, vagy valamilyen alkillítium alkalmazásával előzetesen aniont képezhetünk. Az anion alkalmazása nem változtatja meg a reakció végrehajtását, csupán savmegkötő alkalmazása nem szükséges. A találmány szerinti eljárással a dihidroxi célvcgyülctet az acilezett termék R3 védőcsoportjainak eltávolításával kapjuk meg. Mind a -COR“, mind az —S02R5 védőcsoport erős vagy közepesen erős bázisok segítségével végrehajtott hidrolízissel eltávolítható. Az alkalmazható bázisok például lehetnek alkálifém-hidroxidok, a reakció hőmérséklete szobahőmérséklettől kb. I00 °C-ig terjedhet. Természetesen legalább két ekvivalens bázis alkalmazása szükséges. A hidrolízis alkalmasan hidroxilcsoportot tartalmazó oldószerekben, mint például vizes alkanolokban hajtható végre. A reakció végrehajtható bármely hidrolízishez alkalmazható más oldószerben, például polialkoholokban, mint ctiiéngiikoi, éterekben, mint tetrahidrofurán és hasonlók, ketonokban, mint acélon és mctil-ctil-keton, vagy más, vízzel elegyedő poláros oldószerben, mint dimetilszulfoxid i*. A metanol és tetrahidrofurán oldószerkeverék előnyösen alkalmazható erre a célra szobahőmérsékleten. A hasítást más bázisok, például nátrium-metilát, nátrium-t-butiiát, hidrazin, hidroxilamin, ammónia, alkálifém-amidok, szekunder aminok, mint dietilamin és hasonlók segítségével is elvégezhetjük. Azokban az esetekben, amelyekben igen erős bázist alkalmazunk, a reakció megfelelő sebességgel hajtható végre 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten. A hidrolízislépés jól megvalósítható kétfázisú reakcióclegyben alkalmazott bázis és fázis transzfer katalizátor segítségéve! is. Ilyen katalizátorok lehelnek tetra- Blkil-ammóniiim hatogenidek vagy kronaéterek, mint például a diciklohexil-18-koronaéter-6. A -COR5 védőcsoport eltávolítása savkatalizált hidrolízissel is könnyen végrehajtható. A savkatalizátor például metánszulfonsav, sósav, hidrogénbromid, kénsav, hidrogénbromid-eeetsav keverék, vagy savas ioncserélő gyanta lehet. A savkatalizált hidroxilcsoport tartalmú oldószerekben, például vízben, alkanolokban. vizes alkanolokban, tetrahidrofurán-metanoi keverékben hajthatjuk végre. A hidrolízist előnyösen a keverék visszafolyatás melletti forralási hőmérsékletén, amenynyiben különösen erős savat alkalmaztunk, megfelelően szobahőmérsékleten hajtjuk végre. Amennyiben az acilezett terméket a C reakcióútön állítottuk elő, a helyettesítési reakciót akár a védőcsoport eltávolítása előtt, akár az után is végrehajthatjuk. Valamennyi fent felsorolt rcakciólépcs elfogadható termeléssel játszódik le a reaktánsok sztöchiometrikus mennyiségének alkalmazása esetében, kivéve a jelzett esetekben, amikor más arány alkalmazandó. Mint általában, a jobb termelést valamelyik, praktikusan az olcsóbb reaktáns feleslegbeni alkalmazásával érjük el. Például a hidroxilcsoport védési reakciójában gazdaságosan az acilező vagy szulfonáló ágens feleslegét alkalmazzuk a reakció teljessé tételéhez és nem a drágább kiindulási dihidroxi vegyület feleslegét. Alkalmasan 1-25 % közötti felesleget alkalmazunk. A vegyületeket gyakran savaddíciós sé formájában nyerjük ki. A savaddíciós sók előállítása a szokásos szerves kémiai eljárás szerint a találmány szerinti eljárással előállított vegyület és a megfelelő sav reakciójával történik. A savaddíciós sók alacsony hőmérsékle4
