191353. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(4-/amino-etoxi/-benzoil)-benzo[b]tiofének előállításár
3 191 353 4 ban, izokinolinban, vagy tercier-amin oldószerben, mint például trietilaminban, tributilaminban, metil-pipcridinben vagy hasonló oldószerben hajtjuk végre. A reakciót inert oldószerben, mint például etilacetátban, dimetilformamidban, dimetilszulfoxidban, dioxánban, dimeíoxietánban, acetonitrilben, acetonban, metil-etil-ketonban vagy hasonló oldószerekben is végrehajthatjuk legalább egy ekvivalens savmegkötő, például tercier-amin alkalmaz.ása mellett. Kívánatos esetben acilező katalizátorok, például 4-dimetilamino-piridin vagy 4-pirrolidino-piridin is alkalmazhatók. Általános leírás található erről Hasiam, Tetrahedron, 36, 2409-33 (1980) közleményében. A -COR5 védőcsoporthoz vezető acilezési eljárást mérsékelt, -25-től 100 °C-ig terjedő hőmérsékleten hajtjuk végre. A hidroxilcsoportok hasonló acilezésc a megfelelő karbonsavak savkatalizált, inert oldószerben vagy anélkül végrehajtott reakciójával is elvégezhető. Az alkalmazott savkatalizátorok kénsav, polifoszforsav, metánszulfonsav és hasonlók lehetnek. A -COR5 védőcsoport a megfelelő savból képzett aktív észterek segítségével is bevezethető. Ilyen észterek képezhetők például diciklohexil-karbodiimid, acil-imidazolok, nitrofenolok, pentaklórfenol, N-hidroxi-szukcinimid és 1-hidroxi-benzotirazol segítségével. Például a Bui. Chem. Soc. Japan, 38, 1979 (1965) és a Chem. Bér., 788 és 2024 (1970) közlemények eljárásai szerint. Más módszerek is ismertek, például Shioiri és Hamada, J. Org. Chem. 43, 3631-32 (1978) eljárása, amely vegyes foszforvegyület anhidrideket alkalmaz, illetve Narasaka és munkatársai Chem. Let., 763-66 (1977) eljárása, amely 2-halogén-heterocilusokat, mint 2-klór-piridint használ, valamint tiolésztereket felhasználó más eljárások. Valamennyi fent idézett eljárás -COR5 védőcsoport bevezetése céljából a fent megadott oldószerekben hajtható végre. Azokban az esetekben, amelyekben sav melléktermék nem keletkezik, természetesen nem szükséges savmegkötő szert alkalmazni. Ezeken túlmenően más eljárások is alkalmazhatók, például R5 -csoporttal szubsztituált kelén segítségével, a fent megadott inert oldószerek valamelyikében alacsony, —30...—25 °C közötti hőmérsékleten végrehajtott reakció. A dihidroxi vegyületet ezen túlmenően dianionjává is alakíthatjuk erős bázis, mint nátrium-hidroxid, nátrium-metilát, káliumhidrid, nátriumhidrid, butillítium vagy hasonlók segítségével, abból a célból, hogy a fent említett reagensekkel teljesebb reakciót adjon. Az anionos módszerrel végrehajtott védőcsoport-bevezetési reakcióban, amelyet a fent megadott inert oldószerben hajthatunk végre, bázis és katalizátor alkalmazása nem szükséges. A reakció hőmérséklete —30...—50 °C közötti. Amennyiben —S02R5 védőcsoport bevezetése a cél, a kiindulási dihidroxi vegyületet megfelelő szulfonsavszármazékkal, például szulfonil-kloriddal, szulfonil-bromiddal, szulfonil-ammónium-sóval reagáltatjuk, amint ez King és Manoir, J. Am. Chem. Soc. 97, 2566-67 (1975) közleményében megtalálható. A dihidroxi vegyületet reagáltathatjuk a megfelelő szulfonsav-anhidriddel is. Ezeket a reakciókat a korábban savhalogenidekre é hasonló reaktánsokra megadott reakciókörülmények között hajtjuk végre Az -S02R5 védőcsoport bevezetése történhet a dihidroxi vegyüld és a megfelelő szubsztituált szulfén reakciójával is, amelyet a szubsztituált ketének reakcióival azonos körülmények között hajtunk végre, valamennyi szulfonáthoz vezető reakció végrehajtható az előzetesen kialakított dihidroxi vegyület dianionból kiindulva is. Az előnyösen alkalmazható védett kiindulási anyagokban R3 jelentése metánszulfonil-csoport, acetilcsoport, benzoilcsoport és benzol-szül fonil-csoport. Ugyancsak előnyösen alkalmazható védőcsoporttal ellátott kiindulási anyagok azok, amelyekben R3 jelentése COR5-csoport vagy -S02R5-csoport, ahol R5 jelentése 1—4 szénatomszámú primer vagy szekunder alkilcsoport és fenilcsoport. A védett kiindulási anyag acilezésc vagy olyan ncilező ágenssel hajtható végre, ami már tartalmazza a végtermék amino-etoxi-csoportját, vagy olyannal, ami ennek prekurzorát tartalmazza. Az aciiezést a B és C reakcióvázlatok értelmében hajtjuk végre. Az acilezőszereket az alábbiakban részletesen ismertetjük. A B és C reakcióvázlafok szerinti acilezési reakció a szokásos módon végrehajtható Friedel-Crafts szerinti acilezés. Katalizátorként a Fricdel-Crafts-reakciókban vagy Lewis-savakat, vagy protonsavakat alkalmazhatunk. Az alkalmazható katalizátorokról kiváló összefoglalás található Oláh, „Friedel Crafts and Related Reactions” c. könyve I. kötete 111. és IV. fejezetében, amely az Interscience Publ.. New York, London and Sidney kiadónál 1963 ban jelent meg. Mint Oláh kifejtette, a klasszikus Friedel-Craftskatalizátorok a Lewis-savak voltak. így az olyan fémhalogenidek, mint az alumíniumklorid, alumíniumbromid, cinkklorid, bórtrifluorid, bórtriklorid, bórtribromid, titáníetraklorid, titántetrabromid, ónklorid, ónbromid, bizmutti ikk rid és vas(lU)klorid jól ismert és ebben az acilezési reakcióban is, különösen a B reakcióvázlat szerinti megoldásban, jó! felhasználható katalizátorok. A protonsav katalizátorok is felhasználhatók ebben az acilezési reakcióban, különösen ha az a C út szerint történik. Ilyen katalizátorok a foszforsav, polifoszforsav, pcrklórsav, klórszulfonsav, alkilszulfonsavak, mint a metánszulfonsav és az etánszulfonsav, toluolszulfonsav és benzolszulfonsavak, kénsav, klórecetsav és trifluorecetsav. Az acilezés előnyösen alumíniumklorid vagy trifluormetánszulfonsav katalizátor alkalmazásával hajtható végre. Az aciiezést közönségesen bármely oldószerben vagy inert oldószerben végrehajthatjuk, amelyet a reakció körülményei között a reaktánsok nem támadnak meg. Például alkalmazhatók halogénezett oldószerek, mint diklórmetán, 1,2-diklóretán, kloroform és hasonlók, aromás oldószerek, mint benzol, klórbenzol és hasonlók, alkáriok, mint petroléter, hexán és hasonlók, nitrált szénhidrogének, mint nitfobenzol és nitroalkánok. Azt találták, hogy a Friedel-Crafts-reakció során alkalmazott körülmények között a toluol viszonylag könnyen acileződik, így amennyiben egy korábbi lépésben ezt alkalmaztuk oldószerként, a katalizátorveszteség elkerülése érdekében a lehető legteljesebb mértékben el kell távolítani a kiindulási anyagból. Az acilezési reakciót szobahőmérséklet és 100 °C hőmérséklet közötti hőmérséklcthatárok között, a protonsavval, trifluormetánszulfonsawal, katalizált reakciók esetében előnyösen a visszafolyatás közben történő 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
