191349. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív izomerek előállítására
1 191 349 2 A találmány tárgya eljárás optikailag aktív izomerek előállítására 2-(4-klór-fenil)-3-metil-vajsavból. A találmány tárgya közelebbről megjelölve eljárás raccm 2-(4-klór-fcnil)-3-metil-vajsav optikai rezolválására. Az eljárás során a (+)- vagy (-)-2-(4-k!ór-fenil)-3-mctil-vajsav és dictil-amín között 2:1 mólarányban képzett sót kikristályosítjuk, a 2-(4-klór-fenil)-3-metil-vajsav-dietilaminsó túltelített oldatából, a kikristályosított sót elválasztjuk, majd a sót megbontjuk az optikailag aktív 2-(4-klór-fenil)-3-metíl-vajsav előállítása érdekében. A 2-(4-klór-fcni!)-3-mctil-vajsav (amelyet a következőkben „CPA’'-ként jelölünk) fontos anyag, mint a szintetikus piretroidok savkomponense. Ismeretes, hogy optikailag aktív CPA felhasználásával szintetizált piretroid fenvalerátjának az Aa-izomerje 4—10-szer hatásosabb, mint a racém CPA használatával szintetizált vegyidet. így tehát nagyon kívánatos olyan módszer kidolgozása, amellyel egyszerűen lehet CPA-t optikailag aktív vegyületekre bontani. CPA-nak optikailag aktív vegyületekké való rezolválására ismertek módszerek, így például az a módszer, amelynél (+)- vagy (—)-fenil-etil-amint alkalmaznak, vagy amelynél (+)- vagy (—)-l-fenil-2-(p-tolil)-etil-amint használnak. A 6 408 190. szánni holland szabadalmi leírás racém 2-(4-klór-fenil)-3-mctil-vajsav előállítását ismerteti. Ezt a vegyületet használjuk a jelen találmány szerinti eljárás kiindulási anyagaként. A 75/25 544. számú japán szabadalmi leírás és a 2 826 952. számú NDK-beli nyilvánosságrahozatali irat, racém 2-(4-klór-feni!)-3-metil-vajsav optikai rezolválását ismerteti, melynek során racemátot valamely, célszerűen a fentiekben említett, optikailag aktív aminnal kezelik. A 80/136 245. számú japán szabadalmi bejelentés eljárást ismertet optikailag aktív 2-(4-klór-fenil)-3- -metil-vajsav kicsapására, melynek során szintén optikailag aktív amint alkalmaznak. Látható tehát, hogy a fenti eljárások mindegyike optikailag aktív amint alkalmaz rezolválószerként. Ezen optikailag aktív aminok önmagukban is körülményesen állíthatók elő, így igen költségesek. Ezenkívül általában az eljárások során csak az egyik optikailag aktív izomer rezolválható, és az antipódot igen nehéz kinyerni. Szükség van tehát olyan eljárásra, mely lényegesen egyszerűbben és iparilag alkalmazható körülmények között is megfelel a 2-(4-klór-fenil)-3-meti)-vajsav rezol válására. Ezt a célt a találmányunk szerinti eljárás teljes egészében eléri, mivel segítségével mind a két, optikailag aktív izomer egyszerű módon, nagy tisztasággal nyerhető ki; ezenkívül optikailag aktív rezoiválószer helyett egyszerűen dietil-amint alkalmazunk. A találmány szerinti eljárás lényegében abban áll, hogy a (+)- vagy (—)-CPAt díetilaminnal (2:1 mólarányú) sóalkaloid alakjában CPA-dietilaminsó túltelített oldatából kristályosítjuk ki, adott esetben a (+)- vagy (—)-CPA-dietil-amin (2:1) só oltókristályainak hozzáadásával, kiválasztjuk a kikristályosított sót az oldatból, és savas körülmények között a sót megbontjuk (+)- vagy (—)-CPA előállítása érdekében. A találmány szerinti eljárás során (±)-CPA-nak vagy a CPA optikailag aktív izomerjei bármelyikét 50 tömeg%-nál nagyobb mennyiségben tartalmazó CPA- nak dietil-aminnal 1:;0,5-1,0) mólarányban alkotott sóját oldjuk melegítés közben, és túltelített oldatot állítunk elő. Ebben az esetben a CPA-dietil-aminnal alkotott sóját oldjuk folyékony oldószerben. Más változat szerint CPA-t és dietil-amint oldunk külön-külön oldószerben, és abban állítjuk elő a sót. Előnyösen az elegyet úgy alakítjuk ki, hogy az optikilag aktív izomerek egyikét, amelyet elő kívánunk állítani, nagyobb mennyiségben tartalmazza, így ennek a kristályai fognak kiválni. Az oltókristályoknak a fenti módon készített túltelített oldathoz való hozzáadása nem feltétlenül szükséges, de előnyös; azt az optikailag aktív izomer-sót választhatjuk ily módon ki, amilyen oltókristályt alkalmaztunk. Abban az esetben, ha az optikai izomerekre felbontandó CPA az optikailag aktív izomerek egyikét feleslegben tartalmazza, akkor ugyanezen optikailag aktív izomer sójával való beoltás előnyös. Abban az esetben, ha az egyik izomer nagy feleslegben van jelen, az optikailag aktív izomer beoltás nélkül is kikrístályosítható. Az anyalúghoz, amelyből a kristályokat kiválasztottuk, ismét hozzáadhatjuk a (±)-CPA(dietil-amint) 2:1 só vagy 2:1 mólarányban a (±)-CPA- és dietil-amint. A keletkező elegyből előzőleg elválasztott, optikilag aktív izomer sójával ellentétes optikailag aktív izomer kikristályosodik, adott esetben a megfelelő sóoldókristályok hozzáadásakor. A fenti műveletekhez használt oldószer víz vagy valamely szerves oldószer, így metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol vagy acélon lehet, de ezek elegye is használható. A fenti módon kapott, optikailag aktív CPA-dielil-amin-(2 :l)-sót könnyen elbonthatjuk valamely savval, így hidrogén-kloriddal vagy kénsavval vizes közegben, szükség esetén tisztítás céljából való átkristályosítás után. A kapott optikailag aktív CPA-t szerves oldószerrel, így éterrel vagy benzollal extraháljuk, majd a kivonatot csökkentett nyomáson betömenyítjük. Ily módon nagy optikai tisztaságú (+)- vagy (-)-CPA-t kapunk. A találmány szerinti eljárás abban különbözik a hagyományos, optikailag aktív alkotókra való felbontástól, ahol különböző rezolválószcrckre van szükség a különböző optikai antipódoktól függően, hogy az optikailag aktív alkotókra való felbontás (rezolválás) egyetlen rezolválószerrel elvégezhető. így tehát a módszer nagyon előnyös ipari alkalmazásra. A találmány szerinti eljárás néhány kiviteli módját a következő példákban ismertetjük. /. példa 37 g (±)-CPA-t, 12,7 g dietil-amint, 3,5 g (±)-CPA/ dietil-amin (2:1) sót és 1,5 g (+)-CPA/dielil-amin (2:1) sót melegítés közben feloldunk 150 ml vízben. A keletkező oldatot lehűlni hagyjuk, és ha a hőmérséklet körülbelül 35 °C-ot elér, 250 mg (+)-CPA/dietil-amin (2:1) só-oltókristályt adunk hozzá. Az oldatot éjszakán át állni hagyjuk, a kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük és így 5,96 g (+)-CPA/dietil-amin (2:1) sót kapunk. [a]J35 +24,9° (c = 2,99 tömcg% metanol). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
