191337. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, 4-[2-hidroxi-4-(szubsztituált)-fenil-naftalin-2(1H)-on és 2-ol-származékok, valamnt ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
15 I91337 16 IR (CHClg): 3571, 3333, 1712, 1626 és 1587 cm'1. MS, m/e: 370 (M+), 352, 285 és 273. PMR (CDCI3): delta 0,82 (láncvégi metil), 1,22 (s, gem-dimetil), 5,45 (s, OH), 6,8 (m, ArH) és 7,03 (d, J=8Hz, ArH). 6. példa 1,4- D ioxa-7-karboxi-spiro[4,5 ]dcc-7-én 89,8 g (0,641 mól) 3-karboxi-ciklohex-3-enon és 615 mg (3,17 millimól) p-toluolszulfonsav-monohidrát keverékét 920 mi benzol és 362 ml etilénglikol keverékében visszafolyatás közben 3,5 óráig forraljuk, Dean-Stark csapda alkalmazása mellett. A lehűtött reakciókeveréket 1,5 liter vízzel és 3,2 ml nátrium-hidroxid-oldattal hígítjuk. A lehűtött reakciókeveréket kétszer 2 liter éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatokat 750 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk A 91,1 g nyers olajat oszlopkromatográfiával tisztítjuk 1,75 kg szitikagélcn. 30 % ctcr/diklór-metán eleggyel eluálva a címben megnevezett vegyületet állítjuk elő, melyet diizopropil-éterből kristályosítva 49,2 g (42 %) terméket kapunk. Olvadáspont: 72-73 °C (diizopropil-éter). IR (CCI4): 2874, 2817, 1678 és 1637 cm'1. MS, m/e: 184 (M+), 169, 139 és 86. PMR (CDCI3): delta 1,8 (bt, metilén), 2,3—2,7 (bm, metilének), 4,0 (s, etilén), 7,0-7,2 (bm, olefin H) és 10,8 (bs, COOH). Elemi analízis QH^O-i-re: C H Számított 58,70 6,57 Talált 58,39 6,50 A fenti eljárást megismételve, de az etilénglikolt ekvivalens mennyiségű 1,3-butilénglikollal helyettesítve a megfelelő l,5-dioxa-8-karboxi-2-metil-spiro[5.5]undec-8-ént állítjuk elő. 7. példa l,4-Dioxa-7-metoxi-karbonil-spiro[4.5]dec-7-én 66 g (0,523 mól) por alakú kálium-karbonát és 450 ml aceton sűrű szuszpenziójához visszafolyatás közben egyidejűleg 450 ml acetonban oldott 83,0 g (0,45 mól) l,4-dioxa-7-karboxi-spiro[4.5]dec-7-ént és 450 ml acetonban oldott 56,8 g (0,45 mól) dimetil-szulfátot adunk. A reakciókeveréket még 45 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd leszűrjük. A szűrletet bepárolva a címben megnevezett nyers vegyületet állítjuk elő, melyet ledesztillálva 87,7 g (98 %) tiszta terméket kapunk. Forráspont: 95 DC (266,64 Pa). IR (CCU): 2919, 2816, 1703 és 1642 cm'1. MS, m/e: 198 (M+), 183, 166, 139 és 86. PMR (CDCIs): delta 1,7 (bt, metilcn), 2,4 (m, metilének), 3,7 (s, metil), 4.0 (s, etilén) és 7.0 (bm, olefin H). Elemzés Ci0Ht4O4-re: C H Számított 60,17 6,83 Talált 60,53 7,11 Az eljárást megismételve, de dimetíl-szulfát helyett ekvivalens mennyiségű dietil-szulfátot használva a megfelelő etil-észtert állítjuk elő. 8. példa l,4-Dioxa-7-metoxi-karbonil-8-(2-oxo-propil)-spiro{4.5]tlekán 74 ml (0,575 mól) aceton-dimetil-hidrazon 1,9 liter tetrahidrofuránna! készült —78 °C-os oldatához cseppenként 288 ml (0,575 mól) butil-lítiumot adunk (2 mólos, hexánban). A kapott zavaros oldathoz cseppcnkénl 500 ml tetrahidrolüránban oldott 54,8 g (0,288 mól) réz(I)-jodidot és 167 ml (1,15 mól) diizopropil-szulfidot adunk. A képződött szuszpenziót 20 perc alatt —23 °C-ra és 5 perc alatt 0 °C-ra melegítjük fel, majd a kapott oldatot lehűtjük —78 °C-ra. A fentebb előállított kuprátoldathoz cseppenként 44,6 g (0,225 mól) l,4-dioxa-7-metoxi-karbonil-spiro[4.5]dec-7-ént adunk. A keveréket 15 percig —78 °C-on keverjük, majd hozzáadjuk 4 liter telített ammónium-klorid-oldathoz (a pH-t ammónium-hidroxid-oldattal 8-ra állítjuk be). A reakciókeveréket 1 liter éterrel extraháljuk és a kivonatot négyszer 2 liter és egyszer 1 liter telített ammónium-klorid-oldattal (pH 8) mossuk. A szerves kivonatot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítva és bepárolva 67 g közbenső hidrazonterméket kapunk. A 67 g nyers vegyületet 3 liter tetrahidrofuránban és 625 ml pH 7-es pufferben oldjuk, majd hozzáadunk 1 liter vízben oldott 45,2 g (0,339 mól) réz(!I)-kloridot. A hidrolízis-keveréket 25 °C-on 22 óráig keverjük, majd pH 8 eléréséig telített ammónium-klorid-oldatot és étert adunk hozzá. Az éteres kivonatot pH 8-as telített ammónium-klorid-oldattal addig mossuk, amíg színtelen lesz, utána vízmentes magnézium-szulfát felett szárítva és bepárolva olajat kapunk. A fenti eljárást megismételjük 42,5 g (0,214 mól) 1,4-dioxa-7-karbometoxi-spiro[4.5]dec-7-én alkalmazásával. Mindkét preparátum nyerstermékét (113 g) oszlopkromatográfiával tisztítjuk 3 kgszilikagélen. 75 % éter/petroléter eleggyel eluálva 80,3 g (71,2 %) címben megnevezett olajos vegyületet kapunk. IR (CHCI3): 1730 és 1715 m'1. HRMS, m/e: M+ nincs, Ci7H1704-re számított: 224,1071; 198, 157, 139 és 99. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
