191337. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, 4-[2-hidroxi-4-(szubsztituált)-fenil-naftalin-2(1H)-on és 2-ol-származékok, valamnt ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
17 191 337 18 PMR (CDCI3): delta 1,5-2,0 (m), 2,12 (s, metil-keton), 2,2-3,0 (m), 3,62 (s, mctil-észler) és 3,92 (s, etilen). 9. példa l,4-Dioxa-7-karboxi-8-(2-oxo-propil)-spiro[4.5]dekún 80,2 g (0,313 mól) 1,4-dioxa-7-karbonil-8-(2-oxo-propil)-spiro[4.5]dekán 500 ml metanollal és 1,6 liter tetrahidrofuránnal készült oldatához 36,1 g (0,90 mól) nátrium-hidroxid 300 ml metanol/tetrahidrofurán (5:16) eleggyel készült oldatát adjuk. A reakciókeveréket 30 percig keverjük, majd 500 ml vízzel hígítjuk és nátrium-kloriddal telítjük. A reakciókeveréket lehűtjük 0 °C-ra, 500 ml étert adunk hozzá és tömény sósavoldattal pH 5-ig megsavanyítjuk. A reakciókeveréket 2 liter éterrel extraháljuk, a pH-t 3,5-ig csökkentjük és 2x1,5 liter éterrel extraháljuk. Az egyesített kivonatot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítva és bepárolva 72,5 g (96 %) címben megnevezett olajos vegyületet kapunk. IR (CHCI3): 2836 (széles) és 1702 cm'1. HRMS, m/e: 242,1185 (M+, Ci7H1805-re számított: 242,1149), 224, 185, 184, 139, 99 és 86. PMR (CDCIa): delta 1,4-2,0 (m), 2,12 (s, metil-keton), 2,2-3,4 (m), 3,95 (s, etilén) és 9,97 (bs, COOH). 10. példa Transz-4a,5,8,8a-tetrahidro(lH,6H)-3-metil-2- -benzopirán-1,7 -dion-7 -etilén-ketál 72,5 g (0,299 mól) l,4-dioxa-7-karboxi-8-(2-oxo-propiI)-spiro[4.5]dekán és 14,3 g (0,174 mól) nátrium-acetát keverékét 690 ml ecetsavanhidridben visszafolyatás közben 12 óráig forraljuk és 25 °C-on 5,5 óráig keverjük. A reakciókeveréket 585 g jég és 440 g nátrium-acetát keverékére öntjük, 200 ml éterrel hígítjuk és lassan 454 g szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük. A szerves kivonatot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bcpároljuk. A nyers maradékot vákuumban desztillálva olajat kapunk. Az olajat 100 ml éterben oldjuk'és kétszer 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és egyszer 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 63,0 g (94 %) címben megnevezett vegyületet kapunk olaj formájában. ÍR (CCI4): 1770, 1695 és 1667 cm''. HRMS, m/e: 224,1055 (M+ , Ci2H1604-re számított: 224,1044), 195, 180, 153, 126, 99 és 86. PMR (CDCI3): delta 1,2-2,0 (m), 1,93 (bs, vinil metil), 2,0-3,0 (m), 3,99 (s, etilén) és 4,90 (bs, vinil H). 11. példa Trans-4a,5,8a-tetrahidronaftalin-2(lH),6(7H)-dion-6-etilén-kctál 50,4 g (225 millimó!) transz-4a,5,8,8a-tetrahidro- ( 1H,6H) - 3 - metil - 2 - benzopirán -1,7 - dión - 7 - etilén - -ketál 504 ml toluollal készült —78 °C-os oldatához lassan 236 ml (236 millimól) diizobutil-alumínium-hidridet (1 mólos, hexánban) adunk. A reakcióelegyet 15 percig —78 °C-on keverjük, majd lassan kevés metanolt adunk hozzá a diizobutil-alumínium-hidrid-felesleg eltávolítása céljából. A reakciókeveréket 3 liter éterhez adjuk és egymás után háromszor 800 ml 50 %-os telített nátrium-kálium-tartarát-oldattal és 1x800 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az egyesített tartarátos mosófolyadékokat 1,6 liter diklór-metánnal és 1,6 liter éterrel cxlraháljuk, majd az egyesített kivonatokat 800 ml telített nátrium-kloriddal mossuk. Az összes szerves kivonatot egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Bepárlás után mennyiségi kitermeléssel jutunk a közbenső nyers ketoaldehidtermékhez. Az utóbbit 890 ml benzolban oldjuk és hozzáadunk 9,2 g (153 millimól) ecetsavat. A reakcióelegyet 4 óráig 25 °C-on keverjük, majd 2 liter éterrel hígítjuk és 600 ml vízzel, 600 ml telített nátrium-kloridoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szántjuk és bepároljuk. A kapott nyers olajat oszlopkromatográfiával tisztítjuk 1 kg szilikagélen. 10 % hexán/éter eleggyel eluálva 10,6 g (23 %) címben megnevezett olajos vegyületet kapunk. IR (CHCI3): 1677 és 1615 cm'1. HRMS, m/e: 208,1100 (M+, C12H1603-raszámított: 208,1095), 180, 152, 99 és 86. PMR (CDCI3): delta 1,2-3,4 (m), 4,00 (bs, etilén), 5,98 (dd, J=10, 3Hz, vinil H), 6,71 (dd, J=10, 2Hz, vinil H). A 7—10. és a fenti példa eljárása szerint 1,5-dioxa-8-karboxi-2-metil-spiro[5.5]undec-8-ént transz-4a,- 5,8,8a - tetrahidro - ( 1 H,6H) - 2 - benzopirán -1,7 - dión - -1,3-butilén-ketállá alakítunk át. 12. példa 3,4-alfa,4a-béta,5,8,8a-alfa-Hexahidro-4-béta-[benzil-oxi-4-(l ,l-dimetil-heptil)-feni!]-naftalin-2(lH),6(7H)-dion-6-etilén-ketál Az 1. példa eljárását alkalmazva 23,3 g (60 millimól) 1 - bróm - 2 - benzil - oxi -4 - ( 1,1 - dimetil - heptil) - benzolt 10,0 g (48,1 millimól) transz-4a,5,8,8a-tetrahidronaftalin-2(lH),6(7H)-dion-6-ctilén-ketá!la! reagáltatva 9,94 g (40 %) címben megnevezett olajos (7) általános képletű vegyületet — ahol Z jelentése dimetil-heptil-csoport - kapunk. IR (CHCI3): 1712, 1613 és 1575 cm'1. HRMS, m/e: 518,3390 (M + , C34H4604-re számított: 518,3392), 433, 273, 243, 153, 140 és 91. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
