191337. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, 4-[2-hidroxi-4-(szubsztituált)-fenil-naftalin-2(1H)-on és 2-ol-származékok, valamnt ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 191 337 12 I. táblázat Fájdalomcsillapító aktivitás - MPE50, mg/kg. Alkalmazás: szubkután A B Ra r3 Fenil-benzokinon Farokbecsípés-OH H 3,19 _ —H p képlet H H 1,46 13,4 0 képlet —OH H H 1,24 _ —H p képlet —H p képlet 0,55 2,3 —H p képlet 0 képlet —OH 3,22 6,9 —-H(c) p képlet —H r képlet 0,054 0,22 —H p képlet 0 képlet r képlet 2,81 6,8 —H p képlet-O-1,44 5,6 —H(a) p képlet —H r képlet 0,018 0,06 —H(b) p képlet- - H r képlet 1,58 10 (a) ; tiszta A enantiomer (b) : tiszta B enantiomer (c) ‘ fájdalomcsillapító aktivitás orális alkalmazásnál: fenil-benzokinon = 0,25; farok-becsípés = 0,7 mg/kg Az (I) általános képletű vegyületek hányás elleni hatását nem érzéstelenített, nem lekötött macskákon vizsgáljuk [Proc, Soc. Exp. Bioi. Med, 160, 437-440 (1979)]. A találmány szerinti vegyületek hatásos hányás elleni szerek orális és parenterális úton adva és kényelmesen alkalmazhatók készítmények formájában. E készítmények az alkalmazás módja és az általános gyógyszerészeti gyakorlat alapján kiválasztott gyógyszerészeti hordozóanyagokat tartalmaznak. Például tabletták, pirulák, porok, szemcsék formájában alkalmazhatók, amelyek kötőanyagokat, mint keményítőt, tejcukrot, bizonyos fajta anyagokat és hasonlókat tartalmaznak. Azonos vagy egyenértékű kötőanyagokkal elkeverve kapszulákban is alkalmazhatók. Ízesítő- és színezőanyagokat tartalmazó orális szuszpenziók, diszperziók, oldatok, emulziók, szirupok és elixírek alakjában is használhatók. A találmány szerinti gyógyászati készítmények orális alkalmazásához a körülbelül 0,01-100 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták vagy kapszulák a legtöbb esetben megfelelőek. A szóban forgó beteg számára legalkalmasabb dózist a kezelőorvos határozza meg. E dózis függ a kortól, a testsúlytól, az illető beteg reagálásától és az alkalmazás módjától. Mégis általában a szer hányás elleni kezdeti dózisát a hányinger meggátlásához szükséges hatásos mennyiség képezi. Az ilyen dózis felnőtteknél napi 0,01—500 mg között változhat, egyszeri vagy osztott dózis formájában. Sok esetben nem szükséges a napi 100 mg-ot meghaladni. Az előnyös orális dózistartomány körülbelül 0,01-300 mg/nap; az előnyös dózis körülbelül 0,1-50 mg/nap. Az előnyös parenterális dózistartomány körülbelül 0,01—100 mg/nap; az előnyös dózis körülbelül 0,01-20 mg/nap. Hasmenés elleni használhatóságukat Neimegeers és munkatársai (Modern Pharmacology-Toxicology, Willem van Bever and Habans Lai, Eds., 7, 68-73 (1976)] módosított eljárásával határozzuk meg. Általában e vegyületeket hasmenés elleni szerekként hasonló dózisszinten és úton alkalmazzuk, mint amikor fájdalomcsillapítókként használjuk őket. A leírt vegyületek orális vagy parenterális adagolásra alkalmas, szilárd vagy folyékony készítményekké dolgozhatók fel. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó kapszulákat úgy állítjuk elő, hogy 1 súlyrész hatóanyagot 9 súlyrész kötőanyaggal, mint keményítővel vagy tejcukorral keverjük össze és a keveréket összetolható zselatinkapszulákba töltjük, olyan mennyiségben, hogy minden kapszula 100 rész keveréket tartalmazzon. Tablettákat úgy állítunk elő, hogy a szert és tabletták készítésére szokásosan használt adalékanyagokat, mint keményítőt, kötőanyagokat és síkosítóanyagokat elkeverünk egymással és 0,1— 100 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat készítünk. Ezen felhasználáson kívül a leírt vegyületek csillapító, nyugtató, görcsoldó, vizelethajtó és szorongás elleni szerekként is hatásosak. 1. példa 3,4-alfa,4a-béla,5,6,7,8,8a-alfa-Oktahidro-4-béta-[2-benzil-oxi-4-( 1,1 -dimetil-heptil)-fenil]-naftalin-2(lH)-on 5,20 g (13,4 millimól) l-bróm-2-bcnzil-oxi-4-(l,l-dimctil-hcptil)-bcnzolt 27 ml tetrahidroíuránbnn oldva lassan 641 mg (26,7 millimól) femmagnéziumhoz adunk, 5 perces kezdeti periódus után a hozzáadás sebességét úgy szabályozzuk, hogy éppen visszafolyatást tartsunk fenn. A reakciókeveréket még 30 percig keverjük és közben lehűtjük 25 °C-ra. Utána lehűtjük —15 °C-ra és hozzáadunk 127 mg (0,668 millimól) réz(I)-jodidot. A keveréket 5 percig keverjük, majd 10 perc alatt 10 ml tetrahidrofuránban oldott 1,8 g (12,2 millimól) transz-4ar5,6,7,8,8a-hexahidronaftalin-2(lH)-ont adunk hozzá. A naftalinszármazék felének hozzáadása után további 127 mg (0,068 millimól) réz(I)-jodidot adunk a keverékhez. Még 5 percig keverjük, majd 250 ml hideg telített ammónium-klorid-oldat és 250 ml éter keverékéhez adjuk. Az élcres kivonatot 250 ml telített ammónium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyers olajat oszlopkromatográfiával tisztítjuk 150 g szilikagélen ; 15 % éter/petroléter eleggyel eluálva 10 ml-es frakciókat gyűjtünk. 3,45 g (62 %) címben megnevezett olajos (2) általános képletű vegyületet — ahol Z jelentése dimetil-heptil-csoport - állítunk elő. IR (CHCI3): 1724, 1626 és 1582 cm'1. MS, m/e: 460 (M + ), 440, 375, 369, 363, 351 és 91. PMR (CDCls): delta 0,88 (m, láncvégi metil), 1,28 (s, gem-dimetilek), 5,12 (s, benzil-mclilén), 6.90 (dd, J=8 és 2Hz, ArH), 6.90 (d, J=2Hz, ArH), 7,12 (d, J=8Hz, ArH) és 7,42 (s, PhH). (A fenti és az alábbi példákban használt rövidítések jelentése: ÍR = infravörös spektrum; MS = tömegspektrum; HRMS = nagy felbontóképességű tömeg5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
