191337. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, 4-[2-hidroxi-4-(szubsztituált)-fenil-naftalin-2(1H)-on és 2-ol-származékok, valamnt ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 191 .33? 10 „John JHopkins-bulldog” szorítókapcsot csíptetünk a patkány farkának tövére. A próbák végét a fájdalmat okozó ingerrel szembeni nyilvánvaló támadó magatartás fellépése jelenti, és a támadásig eltelt latenciaidőt másodpercekben feljegyezzük. A csíptelőt 30 másodperc múlva eltávolítjuk, ha a támadás még nem következett be és a reakció látenciáját 30 másodpercben jelöljük meg. A morfin hatásos dózisa 17,8 mg per kg (intraperitoneális). Villamosság által kiváltott fájdalomérzetet alkalmazó próba ,,Meghátrálás-ugrás" próba A Tenen által ieírt „meghátrálás-ugrás” próba [Psychopharmacologia 12, 278-285 (1968)] módosításával alkalmazzuk a fájdalomküszöb meghatározására. Charles River (Sprague-Dawley) CD törzsű hím fehér patkányokat (175—200 g) használunk. A szerek alkalmazása előtt a patkányok lábát bemártjuk 20 % glicerin/konyhasóoldat elegybe. Ezután egy kamrába helyezzük őket és lábukra 1 másodperces áramütéssorozatot adunk, növekvő intenzitással, 30 másodperces időközökben. Az intenzitások sorban: 0,26; 0,39; 0,52; 0,78; 1,05; 1,31; 1,58; 1,86; 2,15; 2,42; 2,72 és 3,04 mA. Az állatok viselkedését a következő kategóriák valamelyikébe soroljuk: a) meghátrálás, b) visítás és c) ugrás vagy gyors előrehaladás az áramütés hatására. Minden patkány egyetlen, növekvő intenzitású áramütés-sorozatot kap közvetlenül a vizsgálandó vegyület alkalmazása előtt, és a kezelés után 1/2, 2, 4 és 24 óra múlva, A fenti próbák eredményeit a lehetséges legnagyobb hatás %-ában adjuk meg (MPE%). Minden csoport MPE%-át statisztikusan összehasonlítjuk a standard anyagok MPE%-ával és a kezelés előtti kontroll értékekkel. Az MPE%-ot a következőképpen határozzuk meg: MP£o/ _ kezelt állatok reakcióideje - kontroll reakcióidő x liroilidő* - kontroll reakcióidő (* Limitidő: az az időtartam, ameddig a reakció esetleges megjelenéséig a kutatók várnak.) (Kontroll reakcióidő: kezeletlen állatok reakcióideje ) A találmány szerinti vegyületeket készítmények formájában, orálisan vagy parenterálisan alkalmazzuk fájdalomcsillapítóként. Az ilyen készítmények gyógyszerészeti hordozókat tartalmaznak, melyeket az alkalmazás módja és az általános gyógyszerészeti gyakorlat alapján választjuk ki. A vegyületek például tabletták, pirulák, porok vagy szemcsék formájában alkalmazhatók, melyek gyógyszerészeti kötőanyagokat, mint keményítőt. tejcukrot, bizonyé, típusú agyagot és másokat tartalmaznak. Kapszulák alakjában is alkalmazhatók azonos vagy egyenértékű kötőanyagokkal. Orális szuszpenziók, emulziók, szirupok és elixírek formájában is adagolhatok, amelyek ízesítő- és színezőanyagokat tartalmazhatnak. A találmány szerinti gyógyászati készítmények orális alkalmazására a körülbelül 0,01- 100 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták vagy kapszulák a legtöbb esetben megfelelők. A kezelendő beteg számára legalkalmasabb dózist a kezelőorvos határozza meg. E dózis függ a kortól, testsúlytól és az illető beteg reagálásától, valamint az alkalmazás módjától. Mégis általában a kezdeti fájdalomcsillapító dózis felnőtteknél körülbelül 0,1-750 mg/nap lehet, egyedi vagy osztott dózisok formájában. Sok esetben nem szükséges napi 100 mg-ot meghaladó dózist alkalmazni. Az előnyös orális dózistartomány körülbelül 1,0-300 mg/nap; az előnyös dózis körülbelül 1,0-50 mg/nap. Az előnyös parenterális dózistartomány körülbelül 0,1-100 mg/nap; az előnyös dózis körülbelül 0,1-20 mg/nap. A találmány gyógyszerkészítmények előállítására is kiterjed, beleértve azokat a dózisegység-formákat, amelyek hatóanyagként a találmány szerinti vegyületeket tartalmazzák és fájdalomcsillapító és egyéb célokra használhatók. A dózisforma — mint említettük - egyszeri vagy többszöri dózisok alakjában alkalmazható a kívánt hatásos napi dózis beadása céljából. A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó készítmények szilárd vagy folyékony formában orálisan vagy parenterálisan adagolhatok. A találmány szerinti vcgyiiieteket tartalmazó kapszulákat úgy állítjuk elő, hogy 1 súlyrész hatóanyagot 9 súlyrész kötőanyaggal, mint keményítővel vagy tejcukorral keverünk össze és a keveréket széthúzható zselatinkapszulákba töltjük, olyan mennyiségben, hogy minden kapszula 100 rész keveréket tartalmazzon. A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó tablettákat úgy állítjuk elő, hogy a szert és tabletták készítésére szokásosan használt adalékanyagokat, mint keményítőt, kötőanyagokat és síkosítóanyagokat elkeverünk egymással és 0,1—100 mg hatóanyagot tab almazó tablettákká dolgozzuk fel. E szerek szuszpenzióit és oldatait, különösen azokét, melyekben az (I) általános képletű vegyületben R, hidroxilcsoportot jelent, gyakran közvetlenül a felhasználás előtt állítjuk elő, hogy elkerüljük a szuszpenziók vagy oldatok tárolásakor fellépő problémákat (például kicsapódás). Az ilyen célokra alkalmas készítmények általában száraz szilárd formájúak és befecskendezésre alkalmas készítményekké alakíthatók át. A fenti eljárások segítségével számos találmány szerinti vegyület fájdalomcsillapító hatását határozzuk meg. A vizsgált vegyületek (1) általános képletűek és a szubsztituensek jelentését a megfelelő táblázatok mutatják. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6
