191337. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, 4-[2-hidroxi-4-(szubsztituált)-fenil-naftalin-2(1H)-on és 2-ol-származékok, valamnt ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
23 191 337 24 l,2-alfa,3,4-alfa,4a-béta,5,6-béta,7,8,8a-alfa--Dckahidro-4-béta-[2-bcnzil-oxi-4-(l,l-dimclil--heptil)-íenil]-alla-hidroxi-mcti!-naílalin-2-béta-ol és 6-béta izomerje 925 mg (2,10 millimól) 1,2-alfa,3,4-alfa,4a-béta,5,8,- 8a - alfa - óktahidro - 4 - béta - [2 - benzil - oxi -4-(l,l-dlmetil-heptil)-fenil]-6(7H)-metilén-naftalin-2-béta-ol (a 20. példa terméke) 10 ml tetrahidrofuránna! készült oldatához 4,2 ml (4,20 millimól) borán-tetrahidrofurán komplexet (1 mólos, tetrahidrofuránban) adunk. A reakcióelegyet 45 percig keverjük, majd 6,3 ml (12,6 millimól) 2 n nárium-hidroxid-oldat és 1,08 ml (12,6 millimól) 30 %-os hidrogén-peroxid-oldat hozzádása útján oxidáljuk. 30 perc keverés után hozzáadunk 500 ml telített nálrium-klorid-oldatot és 300 ml étert. A szerves kivonatot 250 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyers olajat oszlopkromatográfiával tisztítjuk 100 g szilikagélen. Éter/ hexán (2:1) eleggyel eluálva az elució sorrendjében 275 mg (27 %) címben megnevezett vegyületet és 670 mg (65 %) 6-béta-izomert állítunk elő. Címben megnevezett vegyület: HRMS, m/e: 492,3605 (M+, C33H4803-ra számított: 492.3597) , 407, 389, 299 és 91. A címben megnevezett vegyület 6-béta-izomerje: HRMS, m/e: 492,3555 (M+, C33H4803-ra számított: 492.3597) , 407, 389, 384, 299 és 91. 21. példa 22. példa 1,2-alfa,3,4-alfa,4a-béta-5,6-béta,7,8,8a-Dekahidro-4-béta-[4-(l,1-dimetil-heptil-2-hidroxi-fenil]-6-alfa-hidroxi-metil-naftalin-2-béta-ol 270 mg (0,548 millimól) 1,2-alfa,3,4-alfa,4a-béta,-5,6-béta,7,8,8a-aIfa-dekahidro-4-béta-[2-benzil-oxi-4 - (1,1 - dimetil-heptil) - feníl) -6-alfa-hidroxi-metil-naftalin-2-béta-olt a 3. példa eljárása szerint redukálva 178 mg (81 %) címben megnevezett vegyületet kapunk hab alakjában. HRMS, m/e: 402,3109 (M+, C26H4203-ra számított: 402,3129), 384, 317, 299 és 147. PMR (270 MHz, CDCI3): delta 0,94 (t, J=7Hz, láncvégi mctil), 1,39 (s, gern-dimctil), 3,11 (m, benzil metin), 3,70 (m, hidroxi-metilén), 4,19 (m, karbinol metin), 6,27 (s, OH), 7,43 (bs, ArH), 7,59 (bd, J=8Hz, ArH) és 7,80 (d, J=8Hz, ArH). 1,2-alfa,3,4-alfa,4a-béta-5,6-alfa,7,8,8a-alfa-Dekahidro-4-béla-[4-( 1,1 -dimetil-heptil)-2-hidroxi-fcnil]-6-béta-hidroxi-mctil-naftalin-2-béta-ol 660 mg (1,34 millimól) 1,2-alfa,3,4-alfa,4a-béta,5,6- - alfa,7,8,8a - alfa - dekahidro - 4 béta - [2 - benzil - oxi - 4 - -(l,l-dimetil-heptil)-fenil]-6-béta-hidroxi-metil-naftalin 2-béta-olt a 3. példa eljárása szerint redukálva 421 mg (78 %) címben megnevezett olajos, (11) általános képletű vegyületet — ahol Z jelentése dimetil-heptil-csoport - kapunk. HRMS, m/e: 402,3109 (M +, C26H4203-ra számított: 402,3129), 384, 317, 299, 161 és 147. PMR (270 MHz, CDCI3): delta 0,96 (t, J=7Hz, láncvégi mctil), 1,35 (s, gem-dimetil), 3,07 (m, benzil metin), 4,00 (m, hidroxi-metilén), 4,22 (m, karbinol metin), 6,20 (s, OH), 7,43 (bs, ArH), 7,59 (bd, J=8Hz, ArH) és 7,76 (d, J=8Hz, ArH). 23. példa 24. példa 1,2-aIla,3,4-alfa,4a-béta,5,6-all'a,7,8,8a-alfn-Dekahidro-4-béta-[2-benzil-oxi-4-( 1,1 -dimetil--heptil)-fenil]-2~béta-(d-mandeloil-oxi)-6-béta-(d-mandeloil-oxi)-metil-naftalin 940 mg (1,91 millimól) l,2-alfa,3,4-alfa,4a-béta,5,6- -a!fa,7,8,8a-alfa-dekahidro-4-béta-(2-benzil-oxi-4- -(l,l-dimetil-heptiI)-fenil]-6-béta-hidroxi-metil-nafta!in-2-béta-ol, 912 mg (6,00 millimól) d-mandulasav és 38 mg (0,2 millimól) p-toluolszulfonsav-monohidrát keverékét 15 ml benzolban visszafolyatás közben 11 óráig forraljuk. A vizet 3A-moIekulaszitákkal megtöltött Soxhlet-extraháló készülékkel eltávolítjuk. A rcakciókevercket lehűtjük és 250 ml éter és 250 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat keverékével hígítjuk. A szerves kivonatot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyers olajat oszlopkromatográfiával tisztítjuk 200 g szilikagélen, 50 % éter/hexán eluenst használva. Az elució sorrendjében 481 mg (33 %) A diasztereomert (diizopropil-éterből kristályosítva) és 352 mg (24 %) olaj alakú B diasztereomert kapunk. A címben szereplő vegyület A diasztereomerje: Olvadáspont: 148-149 °C (diizopropil-éterből). [«] J1'1 °c = +17,84 °C (c = 0,419, metanol-kloroform 20:1). PMR (CDC13, 100 MHz): delta 0,82 (m, láncvégi metil), 1,24 (s, gem-dimetil), 2,95 (m, benzil metin), 3,42 és 3,44 (d, J=6Hz, OH), 4,08 (m, metilén), 4,85 (m, metin), b 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
