191316. lajstromszámú szabadalom • Eljárás(2-oxo-1,2,3,5-tetrahidroimidazo[2,1/b]kinazolin(-oxi-alkil-amid-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 191 316 csapadékot elkülönítjük és foszfor-pentoxid felett megszárítjuk; ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk; op.: 185-186 °C; hozam: 64% 3. példa 3,2 g (10 mmól) 8. köztitermék-előállítási példa szerint előállított etilészter és 6,44 g (20 mmól) tetra-N-butil-ammónium-bromid 100 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 1,5 g kálium-hidroxid 5 ml vízzel készített oldatát adjuk és az elegyet szobahőmérsékleten éjjelen át keverjük. Ezután 25 g 3 A molekulaszűrőt adunk hozzá és az elegyet 3 napig állni hagyjuk. Ezután 2,6 ml (20 mmól) N-ciklohexil-glicin-metilosztert és 10 g (25 mmól) bisz-(o-nitro-fenil)-fenil-foszfonátot adunk az elegyhez és 24 óra hosszat rázatjuk. A reakcióelegyet Célúé szűrőrétegen keresztül leszűrjük és a szűrletből a dimetil-formamidot nagyvákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 5%-os vizes ammónium-hidroxid-oldat és etanol 1:1 arányú elegyével eldörzsöljük, a csapadékot szűréssel elkülönítjük, etanollal mossuk és megszárítjuk; így 2-[N-ciklohexil-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetrahidroimidazo[2,l-b]kinazolin-7-il)-oxi-butiramidil]-ecetsav-metilésztert kapunk; op.: 185—186 °C; hozam: 49%. 4. példa A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek általában orális úton adhatók be; a gyógyászati alkalmazás céljára a vegyületet hatóanyagként tartalmazó tabletták állíthatók elő. Ezekben a hatóanyag mennyisége a készítmény összsúlyának 5—90 %-a lehet; célszerűen olyan hatóanyag-mennyiség alkalmazható tablettánként, amennyi megfelel a gyógyászati célra alkalmas adag mennyiségének. így a tablettánkénti hatóanyag-mennyiség célszerűen 20 mg és 100 mg között lehet. így például egy hatóanyagként 2-[N-ciklohexil-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetrahidroimidazo[2,l-b]kinazolin-7-il)-oxi-butiramidil]-ecetsav-metilésztert tartalmazó tablettázott készítmény az alábbi összetételben állítható elő: Alkotórészek Mennyiség tablettánként, mg hatóanyag 25 kukoricakeményítő 20 tejcukor (porlasztással szárítva) 153 magnézium-sztearát 2 A fenti alkotórészeket alaposan összekeverjük és osztóhoronnyal ellátott tablettákká sajtoljuk. Ugyanilyen módon állítunk elő más (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját hatóanyagként tartalmazó tablettákat is. 5. példa Készíthetünk orális beadás céljaira kapszulázott készítményeket is, amelyek kemény zselatin-kapcszulákban tartalmazzák a por alakú hatóanyag kívánt mennyiségét, a szokásos segédanyagok kíséretében. A fentebb említett, 6. példa szerinti vegyületet vagy bármely más (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját hatóanyagként tartalmazó kapszulázott készítmény az alábbi összetételben állítható elő: Alkotórészek Mennyiség kapszulánként, mg hatóanyag 100 tejcukor (porlasztással szárítva) 148 magnézium-sztearát 2 A fenti anyagokat összekeverjük és a keveréket kemény zselatin-kapszulákba töltjük. 6 példa Előállíthatok a találmány szerinti hatóanyagot tartalmazó, orális beadására szolgáló gyógyszerkészítmények szuszpenzió alakjában is. Az ilyen készítményekben is bármely (I) általános képletű vegyület vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sója alkalmazható hatóanyagként. Az orális beadásra szolgáló szuszpenzió összetétele az alábbi lehet: hatóanyag furmársav nátrium-klorid metil-parabén szemcsés cukor szorbit (70%-os oldat) Veegum K (Vanderbilt Co.) ízesítőanyag színezék desztillált vízzel feltöltve 7. példa A találmány szerinti vegyületek ciklikus AMP fősz fodieszteráz-aktivitását és vérlemezke-agregációgátló képességét az alábbi módszerekkel vizsgáltuk: Ciklikus AMP foszfodieszteráz vizsgálat: A találmány szerinti vegyületek ciklikus AMP foszfodieszteráz-aktivitást gátló hatását Filburn és Karn [Analyt. Biochem., 52 , 505—516 (1973)] módszere szerint vizsgáltuk, 1 pÍA ciklikus AMP-t alkalmazva szubsztrátumként. A vizsgálathoz humán donoroktól származó humán vérlemezke ciklikus AMP foszfodieszterázt alkalmaztunk. A vérlemezkéket elkülönítettük és centrifugálással mostuk, majd a membránokat sorozatos megfagyasztás és felengedés, majd hipotóniás lízis útján elroncsolt és az oldható enzimet nagysebességű centrifúgálással elkülönítettük. Az enzimet alikvot-részekben tároltuk, —20 °C hőmérsékleten. Vérlemezke-agregáció: A vért 30 mM nátrium-citrátot tartalmazó evakuált kémcsövekbe gyűjtöttük. Vérlemezkékben dús plazmát különítettünk el centrifúgálás útján. Az agregációt a G. V. R. Born [J. Physiol., Lond., 162, 67P-68-P (1962)] által leírt turbidimetriás módszerrel vizsgáltuk. A ciklikus AMP foszfodieszteráz-aktivitás gátlására vonatkozólag kapott adatokat (teofillinhez viszonyítva) az alábbi I. táblázatban foglaltuk össze. Ez a táblázat humán vérlemezke foszfodieszterázra IC50 és patkányszív foszfodieszterázra IC25 értékeket tartalmaz. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 0,1 g 0,5 g 2.0 g 0,1 g 25,5 g 12,85 g 1.0 g 0,035 ml 0,5 mg 100 ml-re. 7
