191316. lajstromszámú szabadalom • Eljárás(2-oxo-1,2,3,5-tetrahidroimidazo[2,1/b]kinazolin(-oxi-alkil-amid-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 191 316 2 lárd maradékot éterrel eldörzsöljük; 55 g 4-(3-formil-4-nitro-fenil)-oxi-vajsavat kapunk, amely 109-110 °C-on olvad. 5. köztitermék-előállítási példa Ez a példa az (A) reakcióvázlat szerinti (4) általános képletű savaknak a megfelelő savhalogeniddé, előnyösen a kloriddá történő átalakítását szemlélteti. 12,65 g 4-(3-formil-4-nitro-fenil)-oxi-vajsav 50 ml benzol és 0,5 ml dimetil-formamid elegyével készített szuszpenziójához keverés közben, kis részletekben 4,40 ml oxalil-kloridot adunk. Amikor a sav már teljesen oldódott, az elegyet még további 30 percig keverjük. Az oldószert ezután elpárologtatjuk, a visszamaradó sűrű szirupot 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk, majd a bepárlást az újbóli oldást még kétszer megismételjük. A végül maradékként kapott nyers savkloridot 50 ml tetrahidrofuránban oldjuk és ezt az oldatot további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben. á köztitermék-előállítási példa Az (A) reakcióvázlat szerinti (6) általános képletű acetátok előállítása az alábbi módon történik: 4-(3-formil-4-nitro-fenil)-oxi-vajsav-klorid tetrahidrofuránnal készített oldatát cseppenként hozzáadjuk 12,6 g (50 mmol) N-ciklohexil-glicin-metilészter, 9,0 ml trietilamin és 0,6 g 4-dimetil-amino-piridin 250 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk, a szerves oldószeres oldatot 1 mólos sósavoldattal háromszor, vizes nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. 2-[N-cildohexil-4-(3-formil-4-nitro-fenil)-oxi-butiramid-l-il]-ecetsav-etilésztert kapunk sűrű szirup alakjában. 7. köztitermék-előállítási példa 7,8 g N-cildohexil-glicinamid és 6,90 g nátrium-karbonát vizes tetrahidrofuránnal készített és 5 °C hőmérsékletre hűtött oldatához cseppenként hozzáadjuk 4-(3-formil-4-nitro-fenil)-oxi-vajsav-klorid oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az elkülönített szerves oldószeres fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal háromszor, majd 1 mólos sósavoldattal háromszor és vizes nátriumklorid-oldattal kétszer mossuk, leszűrjük és a szűrletből az oldószert elpárologtatjuk. Maradékként 2-[N-ciklohexil-4-(3-formil-4-nitro-fenil)-oxi-butiramidil]-acetamidot kapunk, 104—105 °C-on olvadó, szilárd termék alakjában. 8. köztitermék-előállítási példa 4-(2-oxo-l,2,3,5-tetrahidroimidazo[2,l-b]kinazolin-4--il)-oxi-vajsav-etilészter 2,6 g 7-hidroxi-l,2,3,5-tetrahidroimidazo[2,l-b]kinazolin-2-on — amelyet a 3 932 407 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírt eljárással állítunk elő — és 1,72 ml 4-bróm-vajsav-etilészter 100 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 1,86 g kálium-karbonátot adunk. A reakcióelegyet nitrogén-atmoszférában 4 óra hosszat melegítjük 100 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet azután lehűtjük, 100 ml vízbe öntjük és a képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük. Dimetil-formamid és víz elegyéből történő átkristályosítás után 3,24 g 4-(2-oxo-l,2,3,5-tetrahidroimidazo[2,l-b]kinazo- Iin-7-il)-oxi-vajsav-etilésztert kapunk, amely 243—244 °C-on olvad. 9. köztitermék-előállítási példa 4-(2-Oxo-l ,2,3,5-tetrahidroimidazo[2,1-b] kinazolin-7--il)-oxi-vajsav 65 g 4-(2-oxo-l,2,3,5-tetrahidroimidazo[2,l-b]kinazolin-7-il)-oxi-vajsav-etilészter 1000 ml etanollal készített szuszpenziójához kis részletekben 100 ml 3 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig állni hagyjuk, majd tömény sósavval megsavanyítjuk. A kapott sűrű csapadékot szűréssel ésjvagy centrifugálással elkülönítjük, és megszárítjuk. Ily módon kvantitatív hozammal kapjuk a 4-(2-oxo-l,2,3,5-tetrahidroimidazo[2,l-b]kinazolin-7-il)-oxi-vajsavat, amely 300 °C felett ovad. A következő példák az (I) általános képletű vegyületeknek a találmány szerinti eljárással történő előállítását szemléltetik. ] példa 2-[N-Ciklohexil-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetrahidroimidazo-[2,l-b]kinazolin-7-il(-oxi-butiramidil]-ecetsav-metilészter 44,7 g glicin-etilészter-hidroklorid és 21 g nátrium-acetát metanollal készített oldatához 12,5 g 2-{N-ciklohexil-4-(3-formil-4-nitro-fenil)-oxi-butiramidil]-ecetsav metil-észtert adunk és az elegyet 1 óra hosszat keverjük. Ezután 1,21 g nátrium-ciano-bór-hidridet adunk hozzá és a keverést további 30 percig folytatjuk. A reakcióelegyet ezután leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk, az oldatot hív vizes bázis-oldattal és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékként kapott sűrű szirupot 300 ml etanolban oldjuk és 2 g 10%-os palládiumos aktívszén hozzáadáséval redukáljuk. A katalizátort azután kiszűrjük és etanollal átmossuk; a mosófolyadékkal egyesített szűrlethez 3,73 g cián-bromidot, majd ezt követően ammónium-hidroxidot adunk. Ily módon, a termék elkülönítése után 2-[N-cikohexil-4-)2-oxo-l,2,3,5-tetrahidroimi dazo[2,l-b]kinazolin-7-il)-oxi-butiramidil]ecetsav-metilésztert kapunk, amely 185—186 °C-on olvad. Hozam: 18%. A fent leírt eljárással, de kiindulási anyagként a 7. köztitermék-előállítási példa szerint előállított 2-[N-ciklohexil-4-(3-formil-4-nitro-fenil)-oxi-butiramidil]-acetamidot alkalmazva állítjuk elő a 2-[N-ciklohexil-4- -(2-oxo-l,2,3,5-tetrahidroimidazo[2,l-b]kinazolin-7-il)-oxi-butiramidil]-acetamidot; op.: 207—208 °C. 2 példa 2-[N-Ciklohexil-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetrahidroimidazo|2,l-b]kinazolin-7-il)-oxi-butiramidil]-ecetsav-metilészter 3,44 g 4-(2-oxo-l,2,3,5-tetrahidroimidazo[2,l-b]-kinazolin-7-il)-oxi-vajsav és 1,5 g 1-hidroxi-benzotriazol 25 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához 1,39 g diizopropil-karbodiimidet adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat állni hagyjuk, majd 1,56 ml N-cilohexil-glicin-metilészter és 1,32 ml N-metil-morfolin 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk hozzá. A kapott oldatot szobahőmérsékleten éjjelen át keverjük, majd vízzel hígítjuk. A képződött 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
