191316. lajstromszámú szabadalom • Eljárás(2-oxo-1,2,3,5-tetrahidroimidazo[2,1/b]kinazolin(-oxi-alkil-amid-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
191 316 2 adjuk az előző reakciólépésben kapott oldathoz. Az oldatot azután éjjelen át, előnyösen körülbelül 16 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben. A kapott reakcióelegyet azután valamely erős bázis oldatával kezeljük 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, körülbelül 0,5—4 óra hosszat. Bázisként erre a célra alkálifém-bázisok, mint nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, vagy pedig ammónium-hidroxid vagy hasonlók alkalmazhatók. A bázist 1 n és 6 n közötti, előnyösen 2 n koncentrációban alkalmazzuk. Ebben a végső reakciólépésben az előző reakciólépés során alkalmazott cián-halogeniddel molárisán ekvivalens mennyiségű bázist alkalmazhatunk. A reakciót szobahőmérsékleten, előnyösen 2 óra hosszat folytatjuk; ez alatt a reakciótermék általában poralakú csapadék alakjában kiválik a reakcióelegyből. A termékként kapott (I) általános képletű vegyületet szűréssel vagy centrifugálással különíthetjük el; megszárítás után a terméket valamely alkalmas szerves oldószerből átkristályosíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok 7-hidroxi-l,2,3,5-tetrahidroimidazo[2,l-b]-2-on vagy az analóg 6-, 8- vagy 9-hidroxi-vegyület kiindulási anyagként való alkalmazásával is, a csatolt rajz szerinti (B) reakcióvázlatban szemléltetett szintézis-úton. A kiindulási (13) képletű vegyület a 3 932 407. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárással állítható elő. A (13) képletű hidroxi-vegyületeknek a megfelelő (14) általános képletű vegyületekké való alkilezése ,,-bróm-alkanoátokkal történhet; ez utóbbi vegyületeket körülbelül 10 mól%-os feleslegben alkalmazzuk és a reakciót valamely dipoláris oldószerben, például dimetil-formamidban folytatjuk le, az (A) reakcióvázlatban szereplő (3) általános képletű vegyületek előállításához hasonló módon. A (14) általános képletű észterek hidrolízise ugyanolyan módon történhet, amint ezt az (A) reakcióvázlat szerinti eljárás ismertetése során a (3) általános képletű vegyületeknek a (4) általános képletű vegyületekké való átalakítására leírtuk. Az így kapott karbonsavakat azután a szokásos kondenzálási módszerekkel alakíthatjuk át a megfelelő amidokká. A karbonsavat valamely amidképző reagenssel reagáltatjuk dipoláris aprotikus oldószerben, például dimetil-formamidban, körülbelül 0 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten. így például először a (VI) általános képletű karbonsavat és 1-hidroxi-benzotriazol 10 mól %-os feleslegét oldjuk a reakcióközegben, majd valamely dialkil-karbodiimidet, előnyösen diizopropil-karbodiimidet adunk az oldathoz. Körülbelül 0,25—2 óra, előnyösen 1 óra múlva 20 mól %-os feleslegben alkalmazott N-ciklohexil-glicin-metilészter vagy hasonló vegyület és ugyancsak 20 mól %-os feleslegben alkalmazott N-metil-morfolin oldatát adjuk a reakcióelegyhez. Az elegyet azután szobahőmérsékleten éjjelen át keverjük a reakció teljes végbemenetelének biztosítására. A találmány szerinti eljárás köztitermékeinek, valamint az (I) általános képletű végtermékeknek az előállítási módját közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy ezek a fent ismertetett reakcióvázlatok szerinti reakciók lefolytatását részletesen szemléltető példák semmiképpen sem tekinthetők a találmány szerinti eljárás körét korlátozó jellegőeknek. 1. köztitermék-előállítási példa N-Ciklohexil-glicin-metilészter 34,3 ml ciklohexil-amin és 44,8 ml diazo-biciklo-undecén 500 ml vízmentes tetrahidrofúránnal készített oldatát nitrogén-atmoszférában 0 °C hőmérsékletre hűtjük, majd cseppenként hozzáadjuk 28,4 ml bróm-ecetsav-metilészter 50 ml tetrahidrofúránnal készített oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten éjjelen át keverjük, majd a kivált diazo-biciklo-undecén-hidrobromid eltávolítása végett leszűrjük és a szűrletből az oldószert elpárologtatjuk . A kapott maradékot 200 ml éterben oldjuk, az éteres oldatot 100—100 ml vízzel kétszer majd 100—100 ml nátrium-klorid-oldattal ugyancsak kétszer mossuk. Az elkülönített szerves oldószeres fázist szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradék frakcionált desztillálása útján 21,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 26,6 Pa nyomáson 160—170 °C-on forr. 2. köztitermék-előállítási példa N-Ciklohexil-glicinamid 10 g N-ciklohexil-glicin-metilészter 500 ml metanollal készített oldatát ammóniával telítjük és nyomásálló készülékben 80 °C hőmérsékleten melegítjük éjjelen át. A reaktort ezután lehűtjük és az oldószert elpárologtatjuk; maradékként N-ciklohexil-gliciamidot kapunk 112—113 °C-on olvadó szilárd termék alakjában. 3. köztitermék-előállítási példa Ez a példa az (A) reakcióvázlat szerinti (3) általános képletű 6j-[(formil-nitro-fenil)-oxi]-alkil-savészterek előállítását szemlélteti. 84,0 g 5-hidroxi-2-nitro-benzaldehid és 86 ml 4-bróm-vajsav-etilészter 500 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához száraz nitrogén-atmoszférában 76,0 g kálium-karbonátot adunk. Az elegyet 1 óra hosszat melegítjük 100 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet azután lehűtjük, az oldószert elpárologtatjuk és a maradékként kapott sötétbarna szirupot 500 ml etil-acetát és 500 ml telített vizes nátrium-karbonát-oldat között megoszlik. Az elkülönített szerves oldószeres réteget 500—500 ml telített vizes-nátrium-karbonát-oldattal háromszor, majd vizes nátrium-klorid-oldattal (500—500 ml) métszer mossuk, szárítjuk, leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékként kapott sötétbarna szirupot golyóscsővel 180 °C hőmérsékleten, 26,6 Pa nyomáson desztilláljuk, ily módon 95 g 4-[(3-formil-4-nitro-fenil)-oxi]-vajsav-etilésztert kapunk élénksárga színű szirup alakjában, amely állás közben lassan megsötétül. 4. köztitermék-előállítási példa Ez a példa az (A) reakcióvázlat szerinti (4) általános képletű savaknak a megfelelő észter hidrolízise útján történő előállítását szemlélteti. 65 g 4-(3-formil-4-nitro-fenil)-oxi-vajsav-etilészter 400 ml etanollal készített oldatához kis részletekben hozzáadunk 100 ml 3 n nátrium-hidroxi-oldatot. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig állni hagyjuk, majd tömény sósavval megsavanyítjuk és az etanolt elpárologtatjuk. A vizes maradékot 200—200 ml etil-acetáttal négyszer extraháljuk, a szerves oldószeres fázisokat egyesítjük, 200—200 ml nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A kapott világossárga szi5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
