191316. lajstromszámú szabadalom • Eljárás(2-oxo-1,2,3,5-tetrahidroimidazo[2,1/b]kinazolin(-oxi-alkil-amid-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 191 316 2 A találmány tárgya eljárás új, foszfodieszteráz-gátló hatású, helyettesített l,2,3,5-tetrahidroimidazo[2,l-b]-kinazolinok előállítására. Közelebbről megjelölve, a találmány körébe új 2-[N-ciklohexil-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetrahidroimidazo [2, l-b]kinazolin-7-il)-oxi-alkán-karboxamidil]-alkánsav-észterek és -amidok előállítása tartozik. A korábbi irodalomban egyes közlemények, F. Kienzle és munkatársai, Eur. J. Med. 17 (6d),, 547—556 (1982); valamint 54-16325. sz. japán és 3 932 407. sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás, ismertettek a vérlemezkék aggregációját gátló hatású 1,5-dihidroimidazo-kinazolinonokat; ezek ugyan hasonló hatásúak, mint a jelen találmány szerint előállított vegyületek, kémiai szerkezetük tekintetében azonban eltérnek ezektől. A találmány szerinti eljárással előállítható új 2-[N-ciklohexil-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetrahidroimidazo[2,l-b]-kinazolin-7-il)-oxi-alkán-karboxamidil]-alkánsav-észterek és -amidok a csatolt rajz szerinti (I) általános képletnek felelnek meg; ebben a képletben m jelentése valamely egész szám 1-től 4-ig; n jelentése valamely egész szám 1-től 6-ig; Z 1—4 szénatomos alkoxi- vagy aminocsoportot képvisel. A találmány körébe tartozik a fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületeket gyógyszerészeti célokra alkalmas vivőanyag és/vagy egyéb segédanyag kíséretében tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása is. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek, illetőleg az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények emberen és emlős állatokon gátolják a 3’,5:ciklikus AMP-foszfodieszteráz aktivitását. A találmány szerinti eljárással előállítható új hatóanyagok a gyógyászatban elsősorban a vérlemezkék aggregációjával kapcsolatos kóros állapotok, például trombózis gyógykezelésére és megelőzésére, emellett azonban szívműködési zavaroknak a működési zavar következtében visszaszorított szív-aktivitás serkentésén alapuló gyógykezelésére, valamint tumorok növekedésének gátlására is alkalmazhatók. A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek előállítása a találmány értelmében oly módon történik, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületet — ebben a képletben, n és Z jelentése a fentivel egyező, R6 jelentése pedig 1—6 szénatomos alkilcsoport — egymást követően valamely cián-halogeniddel, és valamely erős bázissal, előnyösen alkálifém-bázissal, különösen nátrium-, kálium- vagy ammónium-hidroxiddal reagáltatunk, vagy b) valamely (III) általános képletű vegyületet — ebben a képletben n jelentése a fentivel egyező — egy ciklohexilcsoporttal N-helyettesített amidképző reagenssel, előnyösen valamely N-ciklohexil-amino-karbonsavészterrel vagy -amiddal, különösen N-ciklohexil-glicin-metilészterrel vagy N-ciklohexil-glicinamiddal reagál tatunk. A találmány szerinti eljárással előállítható új (2-oxo-l,2,3,5-tetrahidroimidazo[2,l-b]kinazolini)-oxi-alkil-amid-származékok a 3’,51ciklikus AMP-foszfodieszteráz aktivitásának hatásos inhibitorai. E tulajdonságuk alapján ezek a vegyületek gátolják az emberi vérlemezkék andenozin-difoszfát által indukált agregációját. Ennélfogva ezek a vegyületek eredményesen alkalmazhatók a vérlemezkék agregációjával összefüggő különféle kórós állapotok, trombózisok gyógykezelésére és megelőzésére, így a vaszkuláris trombózisok kezelésére, a koszorúér-trombózis megelőzésére, átmeneti iszkémiás epizódok megelőzésére, a vérlemezke-trombózisok megelőzésére, valamint a profetikus eszközök (mesterséges szívbillentyűk és hasonlók) használatával kapcsolatban fellépő trombózisok, trombocitopénia vagy vérlemezke-aktiváció megelőzésére is. Ismeretes, hogy a 3’,5-ciklikus AMP (adenozin-monofoszfát) számos enzim aktivitását szabályozza és közvetíti néhány hormon hatását is. Ezirányú tanulmányok során kitűnt, hogy a ciklikus AMP hiánya vagy a nagy affinitású 3’,51ciklikus AMP-foszfodieszteráz aktivitásának megnövekedése különféle kóros állapotokkal jár együtt. A 3,5Lciklikus AMP foszfodieszteráz inhibitoraiként ható vegyületek ezért eredménnyel alkalmazhatók a hipertenzió (magas vérnyomás), asztma, cukorbaj, obezitás (kóros elhízás), immun-diszfunkciók, pszoriazis, gyulladások kardiovaszkuláris bajok, rákos megbetegedések, tumor-metasztázisok és pajzsmirigy-túltengés gyógykezelésére és megelőzésére. A ciklikus AMP-foszfodieszteráz inhibitorok különféle profilaktikus és terápiás aktivitásának széleskörű és teljesebb ismertetése például a következő művekben található: S.M. Amer: Cyclic Nucleotides as Targets for Drug Design, (Advances in Drug Research, 12. kötet), Academic Press, London 1977., 1—38. old.; I. Weinryh és munkatársai, J. Pharm. Sei., 1556—1567 (1972); S.M. Ameri és W.E. Kreighbaum. J. Pharm. Sei., 64, 1—37 (1975); D.N. Harris és munkatársai Enzyme Inhibitors as Drugs. McMillan & Co., Ed.: M. Sandler (1980), 127-146. old. A találmány szerinti új vegyületek inotrop aktivitást is mutatnak. így fokozni tudják a miokardiális kontrakciós erőt, amellyel a szívkamrák a vért a perifériális keringésbe szivattyúzzák. Ennélfogva ezek a vegyületek felhasználhatók a miokardiális zavarok gyógykezelésére is. Ezek a vegyületek továbbá metasztázis-ellenes aktivitással is rendelkeznek. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek képletében a gyűrűrendszer atomjainak számozását is feltüntettük. Ebben a leírásban a találmány szerinti új vegyületek szerkezetét csak a csatolt rajz szerinti (I) általános képlettel ábrázoljuk. Meg kell azonban jegyezni, hogy az (I) általános képletű vegyületek több lehetséges tautomer alakban is létezhetnek; ezeket a tautomer átalakulásokat az (IA) alatti képletek szemléltetik. A vegyületek e tautomer alakok bármelyikében való előállítása is a jelen találmány részét képezi. A találmány szerinti eljárással előállítható hatóanyagokat bármely, a ciklikus AMP-foszfodieszteráz -inhibitorok esetében szokásos módon alkalmazhatjuk a gyógyászatban. A gyógyászati alkalmazás történhet orális, parenterális vagy egyéb szisztémás úton vagy aeroszol alakjában is. A beadás szándékolt módjától függően szilárd, félszilárd vagy folyékony készítmények, például tabletták, végbélkúpok, drazsék, kapszulák, porok, folyadékok, szuszpenziók alakjában állíthatjuk elő a találmány szernti hatóanyagokat tartalmazó készítményeket, célszerűen az egyszeri beadásra alkalmas pontos dózist tartalmazó adagolási egységekként. A gyógyászati készítmény az (I) általános képletű hatóanyag vagy gyógyászati szempontból elfogadható sója mellett a gyógyszerészetben szokásos 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
