191316. lajstromszámú szabadalom • Eljárás(2-oxo-1,2,3,5-tetrahidroimidazo[2,1/b]kinazolin(-oxi-alkil-amid-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 191 316 2 vivőanyagot és/vagy segédanyagokat, adott esetben valamely egyéb gyógyhatású anyagot is tartalmazhat. Orális beadás céljaira a hatóanyagot valamely nem-toxikus, gyógyszerészeti célokra alkalmas minőségű vivőanyaggal, például keményítővel, tejcukorral, mannittal, glükózzal, szacharózzal, magnézium-sztearáttal, szacharin-nátriumsóval, talkummal, cellulózzal, magnézium-karbonáttal vagy hasonlókkal való összekeverés útján alakítjuk tablettákká, drazsékká, porokká vagy folyékony vivőanyagok alkalmazásával oldattá, szuszpenzióvá vagy hasonlókká. Elkészíthetők az ilyen készítmények a hatóanyagot késleltetetten vagy időben elnyújtottan felszabadító alakban is. A gyógyászati készítmények például 10—95%-os, előnyösen 25—70% hatóanyagot tartalmazhatnak. Parenterális beadás céljaira szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás beadásra alkalmas injekciós készítményeket állíthatunk elő. Ezekben a hatóanyag a szokásos alakokban, oldat, emulzió vagy szuszpenzió alakjában lehet, de készíthetünk a hatóanyagot szilárd alakban tartalmazó injekciós készítményeket is, amelyekben a hatóanyagot közvetlenül az injekció beadása előtt kell oldani. Vivőanyagként az ilyen folyékony készítményekben víz, sóoldat, dextrózoldat, glicerin, etanol vagy hasonlók alkalmazhatók. Az ilyen készítmények is tartalmazhatnak kisebb mennyiségben, különféle segédanyagokat, például nedvesítő- vagy emulgeálószereket, pH-szabályozó puffereket és hasonlókat, például nátrium-acetátot, szorbitán-monolaurátot, trietanol-amint stb. A parenterális beadás újabban szokásos módja a hatóanyagot lassan vagy késleltetetten felszabadító készítmények implantációja, amellyel az állandó adagolási szint huzamos ideig fenntartható. Ilyen, például a 3 710 795 és 3 773 919 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon előállítható készítmények alakjában is kiszerelhetők a találmány szerinti hatóanyagok. A rektális beadás céljaira szolgáló végbélkúpok a szokásos kötő- és vivőanyagokkal, például políalkilén-glikolokkal vagy trigliceridekkel készíthetők el. Az ilyen végbélkúpok a hatóanyagot 0,5—10%, előnyösen 1—2% mennyiségi arányban tartalmazhatják. A találmány szerinti hatóanyag adagolandó mennyisége természetesen függ a kezelt beteg állapotától, a megbetegedés mértékétől, a beadás módjától, az orvos megítélésétől, valamint attól is, hogy a gyógyszert a vérlemezkék agregációjának gátlására, szívműködési zavarok gyógykezelésére, vagy tumorok fejlődésének gátlására kívánjuk-e alkalmazni. Minden esetben szükséges, hogy a gyógyszerkészítmény a hatóanyagot a kívánt terápiás hatás kifejtésére elegendő mennyiségben tartalmazza, egymagában vagy az említett, önmagukban ismert és szokásos vivőanyagok és/vagy segédanyagok kíséretében. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek közül elsősorban azok előnyösek, amelyek képletében m = 1 vagy 2 és n = 3 vagy 4. Különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyek (I) általános képletű vegyületek a találmány értelmében hidroxi-2-nitro-benzaldehidból kiindulva állíthatók elő, amelyet az alkil-oldalláncnak a benzolgyűrűre bevitele céljából valamely <a-halogén-alkil-észterrel reagáltatunk. Az észtert azután hidrolizáljuk, a megfelelő savkloriddá alakítjuk át és ezt a kívánt terméknek megfelelő szekunder a-aminosav-szterrel vagy amiddal reagáltatjuk. Az aldehid-funkciót tartalmazó amidot azután valamely-aminosavval vagy ennek sójával reagáltatjuk és ezt követően folytatjuk le a gyűrűzárást cián-halogenid és bázis alkalmazásával. Az (I) általános képletű vegyületeknek a találmány szerinti előállítási módjait a csatolt rajz szerinti reakcióvázlatok szemléltetik. Ezeken a reakcióvázlatokon az általános jelek jelentése — amennyiben más megadva nincsen — megfelel a fenti meghatározásoknak; Z általában rövidszénláncú alkoxicsoportot vagy aminocsoportot, X klóratomot, R alkilcsoportot képvisel. Az (A) reakcióvázlat szerinti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott (1) képletű szubsztituált fenol ismert vegyület, amely például az Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin) cégtől szerezhető be. Ezeket a kiindulási vegyületeket valamely (2) általános képletű «-halogén-alkilészterrel való reagáltatás útján alakítjuk át a (3) általános képletű w-(formil-nitro-fenil)-oxi-alkilészterekké. Ezt a reakciót általában úgy folytatjuk le, hogy a kiindulási fenolszármazékot valamely vízmentes dipoláris approtikus oldószerben, inert gáz-atmoszférában 1 mól-ekvivalens vagy legfeljebb 20% feleslegű co-halogén-alki [-észterrel elegyítjük. Oldószerként ehhez a reakcióhoz például dimetil-formamid, propilénkarbonát, etilén-karbonát, dietil-karbonát, dimetil-karbonát, tetrahidrofurán vagy hasonlók alkalmazhatók. Előnyösen dimetil-formamidot alkalmazunk. A reakciót célszerűen előzetesen szárított oldószerben és száraz inert gáz-atmoszférában, például nitrogén-atmoszférában folytatjuk le. A reakció elősegítése céljából ekvimolekuláris mennyiségű vagy legfeljebb 30% feleslegben alkalmazott gyenge bázist adunk az elegyhez. Gyenge bázisként például valamely alkálifém-karbonátot vagy hasonlót, előnyösen kálium-karbonátot alkalmazunk. A reakció szobahőmérséklet és 200 °C közötti hőmérsékleten folytatható le és körülbelül 0,25 órától 2 óráig terjedő időt \esz igénybe. Előnyösen 100 °C körüli hőmérsékleten, körülbelül 1 órai reakcióidővel dolgozhatunk. A reakcióterméket a szokásos módszerekkel, célszerűen valamely, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerrel történő extrakció útján különíthetjük el a reakcióelegyből. A reakciótermékként kapott (3) általános képiem vegyületet desztilláció vagy más szokásos módszer alkalmazásával tisztíthatjuk tovább. A fonti módon kapott észternek a megfelelő szabad savvá történő átalakítása a szokásos reagensek és reakciókörülmények alkalmazásával lefolytatott elszappanosítással történhet. Eljárhatunk például oly módon, hogy az észter alkoholos oldatához valamely erős bázist, például alkálifém-hidroxidot adunk kis részletekben, majd a reakciót 10—60 percig hagyjuk 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten végbemenni. Alkoholként például metanol, etanol, propanol, izopropanol vagy hasonlók alkalmazhatók e reakció közegéül; előnyösen azonban etanolos közegben dolgozunk. Az alkalmazott bázis például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, lítium-hidroxid vagy hasonló lehet, legcélszerűbbnek a nátrium-hidroxid alkalmazása bizonyult. A hozzáadott bázis koncentrációja 1 n és 6 n között lehet; előnyösen 3 n oldat alkalmazásával kezdjük el a reakciót és ezt olyan arányban adjuk a reakcíóelegyhez, hogy 4 rész alkoholos oldatra 1 rész bázisjusson. A reakciót szobahőmérsékleten előnyösen körülbelül 30 percig hagyjuk lefolyni, majd a reakcióelegyet valamely erős sav, például sósav hozzáadásával semlegesítjük és az oldószert elpárologtatjuk. A terméket 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
