191313. lajstromszámú szabadalom • Eljárás inotrop hatású vegyületek előállítására
1 191 313 2 (4 210 653 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás, 6. példa). A nitril-köztitermék azután szokásos módszerekkel a kívánt I képletű benzamiddá hidrolizálható. Úgy is eljárhatunk, hogy a megfelelő benzamid-köztitermékek benzoát-észterét használjuk a kívánt termék analóg benzoátjának előállítása céljából. Ebből az észterből azután ammonolízis útján a kívánt benzamidvegyülethez jutunk. Egyéb reakcióvázlatok is alkalmazhatók az irodalom alapján (4 195 090 és 4 018 824 számú Amerikai Egyesült Államok-beli és 1 134 843 számú kanadai szabadalmi leírás). A találmány szerinti vegyület előállításához szükséges közbenső termékek ismert vegyületek, vagy közölt eljárásokkal előállíthatók. így a találmány egyik aspektusát a 4-[3(R)-{[2-hidroxi-3-(3-hidroxi-fenoxi)-propil]-amino)-butil]-benzamid vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának előállítása jelenti. Eszerint 4-[3(R)-amino-butil]-benzamidot l-(3-blokkolt-hidroxi-fenoxi)-2,3-epoxi-propánnal reagáltatunk és így blokkolt közbenső terméket kapunk; a blokkoló csoportot eltávolítjuk és — kívánt esetben — a közbenső terméket vagy a végterméket sóvá alakítjuk át. A vegyületek különböző utakon, így orálisan, rektálisan, intrakután, szubkután, intravénásán, intramuszkulárisan vagy orron át alkalmazhatók, szokásosan gyógyszerkészítmények alakjában. E vegyületek sajátossága, hogy orális alkalmazás után hatásos pozitív inotrop szerek. E készítményeket a gyógyszerészeiben jól ismert módon állítjuk elő, és legalább egy hatóanyagot tartalmaznak. így a találmány magában foglalja a hatóanyagként I képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazó gyógyszerkészítményeket, melyek a hatóanyagot gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal együtt tartalmazzák. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállításakor az I képletű vegyületet általában elkerverjük vagy hígítjuk a hordozóanyaggal, vagy hordozóanyagba, például kapszulába, tokba, papírba vagy egyéb tartóba zárjuk. Amikor a hordozóanyag hígítóként szerepel, szilárd, félszilárd vagy folyékony anyag lehet, amely a hatóanyag számára vivőanyagként, kötőanyagként vagy közegként szolgál. így a készítményeket tabletták, pirulák, porok, szögletes pasztillák, elixírek, szuszpenziók, emulziók, oldatok, szirupok, aeroszolok (szilárd anyag folyékony közegben), például 10 súly % hatóanyagot tartalmazó kenőcsök, lágy és kemény kapszulák, végbélkúpok, steril, befecskendezhető oldatok és steril kiszerelésű porok alakjában állítjuk elő. Alkalmas hordozóanyag például a laktóz, dextróz, szacharóz, szorbit, mannit, keményítők, akáciagumi, kalcium-foszfát, alginátok, tragakant, zselatin, kalcium-szilikát, mikrokristályos cellulóz, polivinil-pirrolidon, cellulóz, víz, szirup, metil-cellulóz, metil- és propil-hidroxi-benzoátok, talkum, magnézium-sztearát és ásványolaj. A készítmény ezenfelül síkosító, nedesítő, emulgeáló, szuszpendáló, tartósító, édesítő vagy ízesítő szereket tartalmazhat. A találmány szerinti készítmények ismert módon úgy formálhatók, hogy a betegnek való beadás után a hatóanyag gyorsan, folyamatosan vagy elhúzódó módon szabaduljon fel. A készítményeket előnyösen egységdózis formában állítjuk elő, ahol minden dózis körülbelül 1—50 mg, szokásosabban 5—30 mg hatóanyagot tartalmaz. Az „egységdózis forma” megjelölés fizikailag különálló egységekre vonatkozik, melyek egyedi dózisokként alkalmazhatók embernek és más emlősnek, és minden egység a kívánt terápiás hatás kifejtéséhez szükséges, számított mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, a szükséges gyógyszerészeti hordozóanyaggal elkeverve. A I képletű vegyület széles dózistartományban hatásos is például a napi dózisok általában a mintegy 3.05— 3 mg/kg tartományba esnek. Felnőtt ember kezelésénél előnyben részesítjük a körülbelül 0,1—0,5 mg/kg tartományt, egyszeri vagy osztott dózisok formájában. Mindazonáltal az adott esetben alkalmazandó vegyületmennyiséget az orvos határozza meg az aktuális körülmények ismeretében, beleértve az alkalmazás választott ltját, az illető beteg korát, testsúlyát és reagálását, és ;zért a fenti dózistartományok semmiképpen sem korláozzák a találmány hatókörét A következő példák tovább ismertetik a találmány szerinti vegyület és készítmények előállítását. A példák csak llusztratív jellegűek és nem korlátozzák a találmány hatókörét. /. Példa 4-[3(R)-{[2-hidroxi-3-(3-hidroxi-fenoxi)-propil]-amino}-butil]-benzamid-hidroklorid 8,0 g (41,8 millimól) 4-[3(R)-amino-butil]-benzamidot is 11,249 g (43,9 millimól) l-(3-benzil-oxi-fenoxi)-2,3- epoxi-propánt 200 ml metanolban oldunk és az oldatot íjszakán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot dietil-éterben ridjuk. Szűrés után az éteres oldatot szárazra pároljuk. A naradékot minimális mennyiségű etanolban oldjuk és íagy feleslegben vizet adunk hozzá. A felülúszót dekanáljuk és a visszamaradó olajat kis térfogatú acetonitrilben oldjuk. Minimális térfogatú hexánt adunk hozzá. A képződött szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük és aceonitrilből átkristályosítjuk. Az átkristályosított anyagot vízmentes hidrogén-kloridgázzal telített 25 ml dietil-éterel kezeljük. Bepárlás után a maradékot etanolban olduk, bepároljuk, majd dietil-éterrel eldörzsöljük. A terméket acetonitril/metanol elegyből átkristályosítva 5,23 g (11,7 millimól) 4-[3(R)-í[2-hidroxi-3-(3-benziloxi-fenoxi)-propil]-aminoj-butil]-benzamid-hidroklorid közbenső terméket kapunk; olvadáspontja 138,5—140°C. A fenti benzil-oxi-köztitermék 5,1 g-ját Raney-nikkellel, metanollal és hidrogéngázzal kezeljük nyomás alatt, megközelítőleg az elméleti 100% hidrogéngáz-felvételig. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Acetonitril/metanol elegyből kristályosítva 3,2 g címben megnevezett vegyületet kapunk; olvadáspont 175.5- 177,2 °C. <xD = +11,98°, aj« = +43,31° [c = 10 mg/ml metanol]; a 13c és protonmágneses magrezonancia spektrumok megfeleltek a címben megnevezett vegyület szerkezetének. Elemzés Cj0H26N2O4*HCi-re: C H N Számított 60,83 6,89 7,09 Talált 60,80 6,62 7,16 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
