191313. lajstromszámú szabadalom • Eljárás inotrop hatású vegyületek előállítására
1 19 î 313 2 A találmány tárgya orálian hatásos, hosszan ható, pozitív inotrop hatóanyagok előállítására, melyek szívelégtelenség huzamos kezelésére használhatók. A szívglükozidok és a szeimpatomimetikus aminok a pangásos szívelégtelenség kezelésére használatos legfőbb inotrop (szívösszehúzódások erejére ható) szerek. Bár a szívglükozidok — különösen a digitálisz — a leggyakrabban előírt szerek közé tartoznak, számos hátrányuk van, mint például az alacsony terápiás index és a változó felszívódás, és életveszélyes arritmiákhoz, valamint káros gyógyszerinterakciókhoz vezethetnek. Ezenfelül sok beteg vagy nem reagál e szerekre, vagy rezisztenssé válik velük szemben. A szimpatomimetikus aminok — mint a dopamin és adrenalin — hasznosságát korlátozza pozitív kronotrop (szaporább szívműködést okozó) hatásuk, arritmiát kiváltó tulajdonságuk és orális hatástalanságuk. A szakirodalomból ismeretes, hogy számos propanolamin-származék beta-adrenerg bénító hatással rendelkezik és számos szív-érrendszeri betegség, mint angina pektorisz és magas vérnyomás kezelésére alkalmas. Egyes propanol-aminok, például az 1 134 843 számú kanadai és a 4 027 027 és 4 244 969 számú Amerikai E- gyesült Államok-beli szabadalmi leírásban foglaltak némelyike a leírások szerint beta-stimuláló vagy beta-antagonista hatásúak, ami e vegyületekefalkalmassá teszi pozitív inotrop szerekként való felhasználásra. Találmányunk szerint a 4-[3(R)-([2-hidroxi-3-(3-hidroxi-fenoxi)-propil]-amino)-butil]-benzamidot és gyógyszerészetileg elfogadható sóit állítjuk elő. E leírásban a vegyületet és sóit a továbbiakban közösen I képletű vegyületeknek nevezzük. Az I képletű vegyület orálisan hatásos, hosszan ható, pozitív inotrop szer, mely szívelégtelenség huzamos időn át való kezelésére használható. A találmány másik vonatkozását tekintve gyógyszerkészítményt állítunk elő, amely hatóanyagként az I képletű vegyületet tartalmazza, gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal együtt. Az I képletű vegyület két aszimmetriacentrumot tartalmaz. A találmány szempontjából kritikus, hogy a butil-benzamid-rész 3-helyzetű királis centruma R-konfigurációjú. A propanol-amin-rész 2-hidroxilcsoportja R- vagy előnyösen S-konfigurációjú lehet, vagy a vegyületet a két izomer keverékének formájában használjuk. Ezért a találmány magában foglalja mind a 4-[3(R)-[[2-(R)-hidroxi-3-(3-hidroxi-fenoxi)-propil]-amino)-butiI]-benzamidot, mind a 4-[3(R)-([2(S)-hidroxi-3-(3-hidroxi-fenoxi)-propil]-amino|-butil]-benzamidot, valamint ezek keverékét. Az I képletű vegyület gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói közé szervetlen savakból, mint sósavból, salétromsavból, foszforsavból, kénsavból, hidrogén-bromidból, hidrogén-jodidból, foszforssavból és hasonlókból, valamint nem mérgező szerves savakból, mint alifás mono- és dikarbonsavakból, fenil-szubsztituált alifás karbonsavakból, alifás oxi-monokarbonsavakból és -dikarbonsavakból, aromás savakból, alifás és aromás szulfonsavakból és hasonlókból származók tartoznak. Az 1 képletű vegyület előnyös sói azok, amelyek szervetlen savakból, főleg hidrogén-kloridból származnak. Az I képletű vegyület az irodalomból ismert számos módszer bármelyikével előállítható. Ezen eljárások közé tartoznak például a következő reakciók: (a) l-(3-blokkolt-hidroxi-fenoxi)-2,3-epoxi-propán reakciója 4-(3-amino-butil)-benzamiddal; 2 (b) l-(3-blokkolt-hidroxi-fenoxi)-2-hidroxi-3-halogén-propán reakciója 4-(3-amino-butil)-benzamiddal; (c) rezorcin reakciója 4-[3-[(2,3-epoxi-propil-amino]-butil ]-benzamiddal ; (d) rezorcin reakciója 4-{3-[(3-halogén-2-hidroxi-propil)-amino]-butilí-benzarniddal; (e) 3-(3-blokkolt-hidroxi-fenoxi)-2-hidroxi-l-amino-propán reakciója 4-(3-halogén-butil)-benzamiddal; és (f) 3-(3-hidroxi-fenoxi-2-hidroxi-l-amino-propán reakciója 4-(4-karbamoil-fenil)-2-butanonnal hidrogénező körülmények között. A fenti (a), (b) és (e) módszernél a ,,blokkolt hidroxilcsoport” meghatározás olyan hidroxilcsoportra vonatkozik, melyet nem reaktív funkcionalitás blokkol. E reakci-. óban „blokkolt” I képletű közbenső termékek képződnek, melyek blokkolását azután átalakítás útján megszüntetjük. Bár a szakember számos ilyen blokkoló csoportot ismer, a fenti eljárásban előnyben részesítjük a benzilcsoportot, amely hidrogénezéssel eltávolítható. A hidrogénezést általában katalizátor, mint Raney-nikkel vagy szénre lecsapott palládium jelenlétében hajtjuk végre, oldószerben, mint metanolban vagy etanolban. Az epoxid-köztitermék képződésével járó reakcióban [(a) és (c) módszer] a két vegyület reagáltatásakor az epoxi-köztiterméket mérsékelt moláris feleslegben alkalmazzuk. A reakcióelegyet általában 40—100 °C-ig melegítjük nem reakcióképes oldószer, mint dioxán, dimetil-formamid vagy valamely alkohol jelenlétében vagy anélkül. A reakció 1—24 óra alatt általában lezajlik. A (b), (d) és (e) reakcióban „halogén” alatt bróm-, fluor- vagy jódatomot éltünk; előnyben részesítjük a klór- és brómatomot. A reakciókat általában nem reaktív oldószerben, mint dirnetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, hexametil-foszfor-amidban, alkoholokban és hasonlókban hajtjuk végre, előnyösen savmegkötő reagens, mint nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében. A kapcsolási reakció mintegy 0 °C és a reakcíóelegy visszafolyási hőmérséklete között hajtható végre. Előnyben részesítjük a mintegy 20—60 °C hőmérsékletet. A reagenseket szokásosan ekvimoláris mennyiségben reagáltatjuk, bár más arányok is alkalmazhatók. Az (f) eljárás az irodalomból ismert reduktív aminálás. A két reagens reakciója vízvesztéssel és imin-köztitermék képződésével jár; az utóbbit ismert módon hidrogénezve a kívánt I képletű vegyülethez jutunk. Ez a hidrogénező eljárás újabb királis centrumot vezet be és általában diasztereomer termékek keverékéhez vezet, hacsak nem használunk olyan szelektív katalizátort, amely egy sajátos konfiguráció szelektív képződését eredményezi. A szakember előtt ismert módon ha az (a) — (e) módszerek során az egyik vagy mindkét királis centrumot nem választjuk el, a képződő közbenső termék diasztereomerek keveréke lesz, melyek kívánt esetben ismert eljárásokkal szeparálhatók. Úgy is eljárhatunk, hogy a reagens(eke)t először egy aszimmetriacentrummal rendelkező, optikailag aktív formában állítjuk elő, vagy ilyenekké választjuk szét őket, majd reagáltatás útján közvetlenül állítjuk elő a megfelelő, optikailag aktív I képletű diasztereomert. A fenti reakcióvázlatokban természetesen változtatások eszközölhetők. Például benzamid reagensek helyett megfelelő benzo-nitril közbenső termékeket alkalmazhatunk az I képletű vegyület megfelelő nitril-analógjának előállítása céljából. E ni trilvegyül et ismert a szakirodalomban 5 10 1 5 20 2í> 3C 35 40 45 50 55 60 65
