191299. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szívműködést fokozó hatású 2(1H)-piridinon-származékok előállítására
4 3 191 299 A szívizomra kifejteit inotrop hatás vizsgálata érzéstelenített kutyákban Ez a szűrési eljárás abban áll, hogy pentobarbitállal érzéstelenített kutyákban meghatározzuk az intravénásán beadott vegyületek dózisnövelésének hatását a szívizom összehúzódására (dP/dt, a balkamra vérnyomása maximumára vonatkoztatva), a szívműködés sebességére és az aortában uralkodó vérnyomásra. Módszer Bármelyik nemhez tartozó felnőtt korcs kutyákat pentobarbitállal - 35 mg/kg i. v. - érzéstelenítünk, majd folyamatos pentobarbital infúzióval (3,5 mg/kg, óra) érzéstelenített állapotban tartunk. A légcsőbe csövet vezetünk be, de az állatokat szabadon hagyjuk lélegezni. A vizsgálandó vegyületek bevitelére a combvénába kanült iktatunk be. Az artériás vérnyomás mérésére a comb-artéria útján a felszálló aortába egy Millar katétercsúcs típusú nyomásátvivőt vagy egy folyadékkal töltött katétert vezetünk be. A Millar katétercsúcs típusú nyomásátvivőt a balkamra vérnyomásának mérésére a bal oldali karotisz artéria útján a bal kamrába vezetjük. Az ólom(II)-elektrokardiogram (EKG) felvételére a bőr alatti tűelektródákat helyezünk el. A bal kamrai és az artériális vérnyomást szalagos regisztráló írószerkezettel rögzítjük. A szívműködés sebességét ugyancsak rögzítjük, biotachométer alkalmazásával, amelyet az EKG R hulláma vezérel, ezenkívül rögzítjük a bal kamra vérnyomásának első differenciálhányadosát (dP/dt), amelyet a megfelelő nyomás-erősítőhöz kapcsolt differenciáló erősítővel kapunk. A vizsgálandó vegyület bevitele előtt legalább 30 perces időt fordítunk arra, hogy kontroll adatokat szerezzünk. Az oldhatóságtól függően a vegyületeket 0,9 %-os nátriumklorid oldatban vagy híg (0,1 vagy 1,0 N) HCl-ban vagy NaOH-ban oldjuk és normál nátriumklorid oldattal hígítjuk a kívánt térfogatra. Oldószerként etanol vagy dimetilacetamid alkalmazható, ha megfelelő hígítás érhető el. Szükséges esetben megfelelő hordozóanyag-kontrolit viszünk be. A vizsgált vcgyülctből mindegyik dózist 0,1 mg/kg térfogatban visszük be 1 perces időtartam alatt, j g A találmány szerinti vegyületeket az előzőkben leírt „érzéstelenített kutya eljárással” vizsgálva, kb. 0,01 - 0,31 mg/kg/perc sebességgel történő intravénás bevitel esetén ezek a dózistól függő jelentős növekedést idéznek elő a szívösszehúzódásban, míg csupán alig vagy minimális mértékben változtatják meg a szívműködés sebességét és a vérnyomást. A következő táblázatban mutatunk be ezekből a kísérletekből származó jellegzetes eredményeket a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekre vo- 2o natkozóan. A vizsgált vegyületek az (I) általános képletnek felelnek meg, az X, Y és Z helyettesítő csoportok jelentését pedig a táblázatban adjuk meg. A találmány szerinti vegyületek szerves és szervetlen savakkal gyógyászati szempontból elfogadható sókat képeznek. A sóképzés szempontjából megfelelő savnak tekinthető a sósav, kénsav, foszforsav, bórsav, metánszulfonsav stb. A sókat úgy állítjuk elő, hogy a szabad bázist megfelelő mennyiségű kívánt savval reagáltatjuk, ismert módon. A szabad bázis újraké- 30 pezhető, ha a sót bázissal kezeljük. Például híg vizes . bázis oldatok alkalmazhatók. E célból megfelelő a híg vizes nátriumhidroxid, káliumkarbonát, ammónia és nátriumhidrogénkarbonát oldat. A szabad bázis formák egyes fizikai tulajdonságaikban — amilyen a poláris oldószerekben való oldhatóság - kismértékben különböznek a megfelelő sóformáklól, de a találmány céljaira a sók egyébként egyenértékűek a megfelelő szabad bázisokkal. Táblázat %-os változás Példa W X Y z Dczis, mg/tesfsúly kg a szívizom összehúzódásában a szívműködés sebességében a vérnyomásban 1 H —CN-ch3 1-, R« = 0,01 39 3 = R, = H, 0,03 116 26-1,5 A = közv. kötés 0, 00 136 38 7,00 0,30 139 54-19,5 2 H H 1 o X A = közv. kötés 0,01 36 3 3 0,03 85 9 . 3 0,10 17 11 0,31 26 20 3 H —nh2 —ch3 A = közv. kötés 0,01 23 1 0,03 71 6 4 0.31 19 24 0,)0 14 12 1,00 84 16 30 4 H —CN —ch3 2a., A = közv. kötés 0,01 6 5 “ 4 0,3 8 10 4 0.10 8 11 5 0 31 1 11 5 1,00 12 9 10 3
