191299. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szívműködést fokozó hatású 2(1H)-piridinon-származékok előállítására
5 191 299 6 A találmány szerinti vegyületek nem-szolvatált, ill. szolvatált alakban fordulhatnak elő, ideértve a hidratált alakokat is. A gyógyászati szempontból elfogadható oldószerekkel - pl. vízzel, etanollal stb. - képezett szolvatált alakok általában egyenértékűek a nemszolvatált alakokkal, ami a találmány céljait illeti. A találmány szerinti vegyületekben szereplő alkilcsoportok I - 4 szénatomszámú egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek. Az ilyen csoportok jellemző példái a metil-, etil-, izopropil-csoportok. Kitüntetett a metil- és etilcsoport. A találmány szerinti vegyületek tartalmaznak egy Z csoporttal helyettesített fcnilcsoportot, amely Z helyettesítő a benzolgyűrű 3. vagy 4. helyén helyezkedhet el. A legelőnyösebb, ha Z a benzolgyűrü 4. helyzetéhez kapcsolódik. A találmány szerinti Vegyületek különböző orális és parenterális adagolási formákban készíthetők ki és adagolhatok be. A szakember számára nyilvánvaló, hogy a következőkben említendő adagolási formák aktív komponensként egy (1) általános képletö vegyületet, egy (I) általános képletű vegyület gyógyászati szempontból elfogadható sóját vagy ilyen vegyületek és/vagy megfelelő sók keverékét egyaránt tartalmazhatják. Ha a találmány szerinti vcgyülctckből gyógyászati készítményeket kívánunk előállítani, közömbös, gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagokat alkalmazunk, amelyek szilárdak vagy cseppfolyósak lehetnek. A szilárd alakú készítmények közé tartoznak a porok, tabtetták, diszpergálható granulumok, kapszulák, ostyák és kúpok. A szilárd hordozó egy vagy több anyagból állhat, amelyek hígítóként, ízanyagként, oldhatóságot fokozó szerként, kenőanyagként, szuszpendálószerként, kötőanyagként vagy a tablettát dezintegráíó (a szétesést elősegítő) szerként képesek hatni. A szilárd hordozóanyag lehet továbbá egy kapszulát képező anyag is. A porokban a hordozóanyag egy finom eloszlású szilárd anyag, amely a finom eloszlású aktiv vegyülettcl elegyedik. A tablettában az aktív vegyületet megfelelő arányban összekeverjük a szükséges kötő tulajdonságokkal rendelkező hordozóanyaggal és a kívánt alakra és méretre hozzuk. A porok és tabletták előnyösen kb. 5-70% aktív komponenst tartalmaznak. Megfelelő szilárd hordozóanyag a magnéziumkarbonát, magnéziumsztearát, talkum, cukor, laktóz, pektin, dextrin, keményítő, zselatin, tragakanta, metil-cellulóz, nátriumkarboximetil-cellulóz, alacsony olvadáspontú viasz, kakaóvaj stb. A „készítmény” kifejezést abban az értelemben használjuk, hogy az magában foglalja az aktív vegyület egy kapszulázóanyaggal történő kikészítését is, amelyet vivőanyagkent használunk a kapszula előállítására; a kapszulában az aktív komponenst (más vivőanyaggal együtt vagy ilyenek nélkül) hordozóanyag a magnéziumkarbonát, magnéziumsztearát, talkum, cukor, laktóz, pektin, dextrin, keméletták, porok, ostyák és kapszulák orális beadagolásra alkalmas szilárd adagolási alakként alkalmazhatók. A folyadék alakú készítmények oldatokat, szuszpenziókat és emulziókat jelenthétnek. Példaként megemlíthetjük a parenterális injekció céljaira szolgáló vizes vagy vizes-propilénglikolos oldatokat. A cseppfolyós készítményeket vizes polietilénglikolos oldatban is kikészíthetjük. Az orális felhasználásra alkalmas vizes oldatokat úgy állíthatjuk elő, hogy az aktív komponenst vízben oldjuk és tetszés szerint megfelelő színezékeket, ízanyagokat, stabilizálószereket és sürítőket adunk az oldathoz. Az orális bevitelre alkalmas vizes szuszpenziókat úgy állíthatjuk elő, hogy a finom eloszlású aktív komponenst vízben diszpergáljuk egy viszkózus anyaggal, amilyenek a természetes vagy szintetikus gumik, gyanták, a metilcellulóz, nátriumkarboximetil-cellulóz és más jól ismert szuszpendálószerek. A gyógyszerkészítményeket előnyösen egységadagolási formában állíthatjuk elő. Ebben az alakban a készítményt egységnyi dózisokra osztjuk szét, amelyek az aktív komponensből megfelelő mennyiségeket tartalmaznak. Az egységadagolású forma lehet egy csomagolt készítmény, mimellett a csomag meghatározott mennyiségű készítményt tartalmaz; ilyenek pl. a csomagolt tabletták, kapszulák és a fiolákban vagy ampullákban elhelyezett porok Egységadagolású forma lehet ugyancsak egy kapszula, ostya vagy maga a tabletta, vagy ennek tekinthető megfelelő számú bármelyik ilyen csomagolt forma. Az aktív vegyület mennyisége az egységdózisú készítményben 1 — 100 mg között változhat vagy erre állítható be, a konkrét alkalmazástól és az aktív komponens hatékonyságától függően. Szívműködést befolyásoló szerként való terápiás alkalmazás esetén a találmány szerinti gyógyászati eljárásban alkalmazott vegyületek kb. 0,001 mg - kb. 1,0 mg/kg, nap kiindulást dózisban vihetők be. Előnyben részesítjük a kb. 0,0) mg - kb, 0,5 mg/kg dózistartományt. Az adagok azonban változtathatók, a beteg igényeitől, a kezelendő betegség súlyosságától és az alkalmazott vegyülettő! függően. A megfelelő adagolás meghatározása egy adott helyzetben a szakember tudásához tartozik. A kezelést általában kisebb dózisokkal kezdjük, amelyek alacsonyabbak, mint a vegyüld optimális dózisa. Az adagokat ezután kis mennyiségekkel növeljük, amíg a körülményekhez képest optimális hatást nem érjük el. Célszerűen a teljes napi dózist eloszthatjuk és a nap folyamán részletekben vihetjük be, megfelelő időközönként. A következő példák a találmány szerinti vegyületek előállítására irányuló módszereket mutatják be. 1. példa 1,2 - dihidro - 5 - [4 - (IH - imidaze! - ! - il) - feni!]- 6 metil - 2 - oxo - 3 - piridin - karbonitril. 5,0 gramm 1,2 - dihidro - 5 - (4 - fluor - fenil) - 6- metil - 2 - oxo - 3 - piridin - karbonitril, 25 gramm imidazol, 5 gramm káliumkarbonát, 0,5 gramm réz és 0,5 gramm réz(I)jodid keverékét 24 órán át 200 'C-on, majd 8 órán át 260 °C-on tartjuk. Lehűlés után a rcakcióelcgyet vízzel hígítjuk és szűrjük, A szünetet 6N sósavval megsavanyitjuk és a csapadékot összegyűjtjük. Ezt a szilárd anyagot 1 liter metanolban forraljuk és a forró elegyet szűrjük A szűrletet 200 ml térfogatra pároljuk be és szűrjük ; így 0,7 gramm ! ,2- dihidro - 5 - [4 - (1H - imidazol - 1 - i!) - fenil] - 6 - metil - 2 - oxo - 3 - piridin - karboniirilí kapunk. Op. 300-30! *C. 5 10 15 20 25 30 35 4C 45 50 55 60 65 4
