191299. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szívműködést fokozó hatású 2(1H)-piridinon-származékok előállítására
1 191 299 2 csoportját kívánt esetben karbamoilcsoporttá hidrolizáljuk vagy hidrogénatommal redukáljuk, majd kívánt esetben a kapott karbamoilcsoportot aminocsoporttá vagy kívánt cselben a kapottnidroszenatomos halogénatomot alakítunk át, és kívánt esetben a kapott vegyületet sóvá alakítjuk. A találmány tárgya: eljárás a szívelégtelenség kezelésére használható vegyületek és gyógyszerkészítmények előállítására. Közelebbről: a találmány tárgya eljárás bizonyos új 2(l)-piridinon-származékok és ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A szívelégtelenség emlősökben ezen gyógyszerkészítmények felhasználásával kezelhető. A 2 070 606. sz. 1981. szeptember 9-én közzétett nagy-britanniai szabadalmi bejelentés bizonyos 2(1)piridinon-származékokat és ezek szívműködést fokozó szerekként való felhasználását ismerteti. A 4 313 951. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás egyes 3-helyettesítelt 6 - (rövidszénláncújalkil - 5 - piridinil - 2(1) - piridinonokat és ezek szívműködést fokozó szerekként való felhasználását ismerteti. Legtágabb megfogalmazásában a találmány tárgya: eljárás (I) általános képletű vegyületek és ezek gyógyászati szempontból elfogadható sóinak előállítására. Az (I) általános képletű 2(l)-piridinon-származékokban a helyettesítők jelentése a köetkező: X jelentése hidrogénatom, halogénatom, cianokarbamoil- vagy aminocsoport, Y jelentése í -4 szénatomos alkilcsoport, Z jelentése a fenilcsoport 3. vagy 4. helyzetében kapcsolódó imidazol-1-ü-, benzimidazol-1-il-, tetrahidro-benzimidazol-l-il, 3- vagy 4-fenilpiperidin-1-il-, 1,2,4-triazol-í-il- vagy 1 -4 szénatomos alkanoii-amino-csoport. A találmány tárgya továbbá eljárás olyan gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek (I) általános képletű vegyületet vagy annak egy gyógyászati szempontból elfogadható sóját és egy gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagot tartalmaznak. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek alkalmasak a szívizom összehúzódásának fokozására és szívelégtelenség kezelésére emlősökben, amelyek ilyen kezelésre rászorulnak. Ez a kezelés abban áll, hogy egy gyógyszerkészítmény hatásos mennyiségét visszük be a szervezetbe, amely készítmény egy (I) általános képletű vegyületet vagy ennek egy gyógyászati szempontból elfogadható sóját és egy gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagot tartalmaz. A találmány szerinti vegyületek több eljárás segítségével állíthatók elő, amelyeket a találmány céljából egyenértékűeknek tekintünk. Az egyik ilyen eljárás szerint egy (II) általános képletű vegyületet - e képletben az X és Y csoport jelentése az előbbiekben meghatározott — egyZ —H általános képletű vegyülettel kezelünk, amelyben Z jelentése az előbbiekben megadott. Ez az eljárás oly módon hajtható végre, hogy egy (II) általános képletű vegyületet egy bázis - pl. káliumkarbonát — jelenlétében kb. 200—300 'C hőmérsékleten reagáltatunk Z-H általános képletű vegyülettel, amig a reakció lényegében befejeződik. Rendszerint 24-36 óra időtartam elégséges. Katalizátor - pl. réz(l)jodid — jelenléte előnyös hatású. A (11) általános képletű vegyületek a szakember számára ismert módon állíthatók elő. így pl. egy fluor-fenil-2-alkanon (vagy a fluor-fenil-acetaldahid) iicondenzáltatható N.N-dimetilformamid-dimetilacetállal a megfelelő 1 - (fluor - fcnil) - 2 - (dimetilamino) elenilalkanon (alkanál) keletkezése közben. Az így képződött alkanon (alkanál) eiánacetamiddal bázisos körülmények között való kezelése a megfelelően helyettesített (II) általános képletű vegyületek keletkezését eredményezi, amelyekben X jelentése — CN csoport. Ez az eljárás lényegében a 2 070 606 sz., 1981. szeptember 9-én közzétett brit szabadalmi bejelentésben és a 4 313 951 sz amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírt módon hajtható végre. Az igy keletkezett vegyületek —CN csoportja kívánt esetben a szakember által ismert módon más —X csoportokká alakíthatók át. Egy másik megoldás szerint egy (III) általános képletű vegyületet — amelyben Y és Z jelentése az előbbiekben meghatározott - lényegében ahhoz hasonló eljárással alakítunk át egy a találmány szerinti vegyüietté, amelyet az előbbiekben a fluor-fenil-2-alkanon (fluor-fenil-acetaldahid) egy (II) általános képletű vegyületté történő átalakításával kapcsolatban ismertetünk. Közelebbről egy (III) általános képletű vegyü'etet egy (IV) képletű N.N-dimctilformamid-dirnetilacctállal reagáltatunk a megfelelő I - (fluor - leni!)-2 (dimetilamino) - etens! - aíkar.on (vagy -aíkaná!) keletkezése közben A kapott alkanont vagy alkanált ciánacetamiddal kezeljük, bázisos körülmények között és ily módon a megfelelő helyetesített (I) általános kcplctű vegyületet kapjuk, amelyben X jelentése —CN csoport. Az ezzel az eljárással előállított vegyület —CN csoportja a szakember számára ismert módon más X csoportokká - ahol X jelentése az előbbiekben megadott - alakítható át. A találmány szerinti vegyüle’ek szívre haté szerekként való alkalmazhatóságát olv módon igazolhatjuk, hogy standard farmakológia! kísérleti eljárással kimutatjuk ezek hatékonyságát. Az egyik ilyen eljárás szerint pl. jelentős növekedést idézünk elő a szívizom összehúzódásában pentobarbitállal erzésteleníteíí kutyákban, mimellett a szívműködés sebessége és a vérnyomás alig, vagy minimális mértekben változik Ezt a kísérleti eljárást a következőkben írjuk le. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
