191290. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált fenil-piperidin-származékok enantiomerjeinek előállítására
9 191 290 10 (—)-3-(3-Alliloxi-fcni!)N-propil-piperidin-hidroklorid (d módszer) 0,04 g (0,16 mmól) megfelelő enantiomer formájú 3-(3-alliloxi-fení!)-N-propioni!-pipcridin 5 ml vízmentes dietil-éterrel készített oldatát keverés közben nitrogéngáz alatt hozzácsepegtetjük 0,04 g lítium-alumínium-hidrid vízmentes dietil-éterrel készített szuszpenziójához, és az elegyet 30 percig forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Hozzáadunk 0,04 ml vizet, 0,04 ml 15 %-os nátrium-bidroxid-oldatot és 0,2 ml vizet, és a kivált kristályokat kiszűrjük, és dietil-éterrel mossuk. Az oldatot nátrium-szulfáttal szárítjuk. Szárazra párlás után olajos maradékot kapunk, amelyet dietiléterben oldunk. Sósavval telített dictil-éter hozzáadása után fehér kristályos csapadékot kapunk. A kristályokat centrifugáljuk, és petrolcterrel öblítjük, ismét centrifugáljuk, és szárítjuk. Kitermelés: 0,02 g végtermék, amelynek fizikai tulajdonságai a 8. példában megadottakkal azonosak. 10. példa 11. példa (—)-3 -(3 -Dekanoiloxi-fenil)N-propil-piperidin-hidroklorid 1,5 g (5,86 mmól) (—)-3-(3-hidroxi-fenil)-N-propilpiperidin-hidrokloridot szuszpendálunk 15 ml vízmentes diklór-metánban. 1,2 g (6,29 mmól) dekanoilkloridot oldunk 15 ml diklór-metán és 0,5 g (6,32 mmól) piridin elegyében. Az oldatot hozzáadjuk a szuszpenzióhoz, és az elegyet 20 óra hosszáig forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A tiszta oldatot lehűtjük, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, és nátrium-szulfáttal szárítjuk. Bepárlás után a maradék olajat dictil-éter ben oldjuk, egy ekvivalens sósavas dietil-éterrel hidrokloridként kicsapjuk. A sót kétszer átkristályosítjuk acetonból. Kitermelés: 0,7 g (30%). Olvadáspont: 142—144 °C. [a]p°== —5,6° (c = 1,8; metanol). Tömegspektrum adatok (7Ó eV): m/z 373 (5 %), 344(100%), 190 (7%). 12. példa (—)-3-[3-(Fenil-karbamoiloxi)-fenil]- 1 -propil-piperidin Készül (—)-3-(3-hidroxi-fenil)-l -propil-piperidin észté re zésével. [aj^° = -8,0°. A hidroklorid olvadáspontja 194—195 C. 13. példa ( —)-N -Pr opil -3 -[ 3 -(propii -karba moil oxi)-fenil ] - pi peri din-hidroklorid 3,0 g (0,0137 mól) (-)-N-propil-3-(3-hidroxi-fenil)piperidint és 2,34 g (0,0274 mól) propil-izocianátot 40 ml toluolban 4 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. Ezután az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot éterben oldjuk. Hidrogén-kloriddal telített éter hozzáadására fehér kristályokat kapunk. Szűrés és acetonitrilből való átkristályosítás a cím szerinti vegytiletet szolgáltatja. Kitermelés 75 %. Olvadáspontja: 186—188 °C. [a]p° = —7,85° (c = 2,1, metanolban). 14. példa (-)-N-Propii-3-[3-(pi pcudino-karbonil-oxi)-fenil]piperidin 4,03 g (0,0273 mól) piperidino-karbonil-kloridot és 2,0 g (0,0091 mól)(—)-N-propil-3-(3-hidroxi-fenil)piperidint 25 ml piridin ben 4 óra hosszat 60 °C-on keverünk, majd a piridint óvatosan clpárologtatjuk, A kapott maradékot éterrel és tctrahidrofuránnal mossuk. Acetonitrilből átkristályosítva a tiszta terméket kapjuk. Kitermelés 57 %. [a]p° = -8,3° (c ■- 2,1, metanolban). A 13. vagy 14. példában leírtakkal analóg módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket. I általános képletü vegyületek (Y = R2R3NCOO-) R2 R3 Op. °C [aj2D° 3,4-diinetoxi-fenil H 183-184 -1,28° 4-klór-fenil H 205-208 -5,20° n -propii H 186-188 -7,85° piperidino H 209-210 -8,30° izopropil II 184-185 -6,91° lerc-bntil H 179-181 -3,05° izopropil izopropil 193-195 -5,59° 2-klór-6-metil-fenil H-4,43° A következő példák azt szemléltetik, hogy a találmány szerinti vegyületek hogyan dolgozhatók fel gyógyszerkészítményekké. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
