191290. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált fenil-piperidin-származékok enantiomerjeinek előállítására
11 191 290 12 Lágy zselatin kapszulák készítése 500 g hatóanyagot összekeverünk 500 g kukoricaolajjal, majd a keveréket lágy zselatin kapszulákba töltjük, amelyek mindegyike 100 mg keveréket (azaz 50 mg hatóanyagot) tartalmaz. ; 15. példa 16. példa Tabletták készítése 0,5 kg hatóanyagot összekeverünk 0,2 kg Aerosil védjegyű kovasavval. Hozzákeverünk 0,45 kg burgonyakeményítőt és 0,5 kg laktózt, és a keveréket 50 g burgonyakcményítőből és desztillált vízből készített keményítőpasztával megnedvesítjük, majd a keveréket szitán granuláljuk. A granulátumot szárítjuk, és megszitáljuk, majd 20 g magnézium-sztearátot keverünk hozzá. Végül az elegyet 172 mg súlyú tablettákká préseljük. 17. példa Szirup készítése 100 g hatóanyagot oldunk 300 g 95 %-os etanoiban, majd 300 g glicerint, szükség szerint aromát és szinezőszereket és 1000 ml vizet keverünk hozzá. így jutunk a sziruphoz. 18. példa Injekciós oldat készítése 1 g hatóanyagot (hidrokloridot), 0,8 g nátriumkloridot és 0,1 g aszkorbinsavat oldunk 100 ml oldat készítéséhez elegendő mennyiségű desztillált vízben. Ezt az oldatot, amely milliliterenként 10 mg hatóanyagot tartalmaz, használjuk az ampullák töltésére, amelyeket 120 °C-on 20 percig tartó melegítéssel sterilizálunk. Farmakológiai értékelés A 0 030 526 sz. nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésben leírt vegyületek közül a továbbiakban 3-PPP-nek nevezett 3-(3-hidröxi-fenil)-N- propil-piperidint tárgyalták a legnagyobb részletességgel. Az látszott, hogy a 3-PPP és rokon vegyületei képesek a centrális doparninerg ncuronok fiziológiai aktivitását inhibiálni a feltételezhetően magán a doparninerg neuronon elhelyezkedő doparninerg receptorok egy szubpopulációjának, azaz a preszinaptikus receptoroknak vagy autoreceptoroknak az aktiválásával. A hatás szelektívnek bizonyult, amennyiben a klasszikus posztszinaptikus doparninerg receptorok kísérő aktiválása nem volt kimutatható. Ezeket a megfigyeléseket racém keverékekre tették. A 3-PPP kél ennntiomerét most kiilön-küiön megvizsgáltuk. Meglepő módon n balralörgiitó enantiomer, a (—)-3-PPP nemcsak képes volt a preszinnptikus doparninerg receptorok (autoreceptorok) aktiválására, hanem egyidejűleg csökkentette a posztszinaptikus doparninerg receptorok doparninerg agonistákra való érzékenységét. A preszinaptikus receptorok kombinált aktiválásával és a posztszinaptikus receptorok részleges blokádjával a doparninerg neurotranszmiszszióra való gátló hatás erősebb lesz, mint bármelyik hatás egyedül. Másszóval, a balraforgató enantiomer a racem keverékhez képest kiválóbb a doparninerg neurotranszmisszió inhibitoraként, mivel preszinaptikusan agonistaként és posztszinaptikusan antagonistaíent hat. A balraforgató enantiomer és a racem keverék közötti farmakológiai profil különbségének oka tisztázódott: a jobbraforgató enantiomert doparninerg receptor agonistának találták, amely mind a preszinaptikus mind a posztszinaptikus receptorokat aktiválja. így a két enantiomer antagonizálja egymást a posztszinaptikus doparninerg receptoron. Következésképp a rácom keverék csak a preszinaptikus receptorra (autoreceptor) hatásos. A 3-PPP két enantiomerének tulajdonságait szemléltető farmakológiai kísérleteket alább közöljük. 1. Bizonyíték a 3-PPP két enantiomerének preszinaptikus doparninerg receptor (autoreceptor) agonista hatására A 3-PPP mindkét enantiomere dózis-függő csökkenést okoz patkányok spontán tájékozódási mozgás aktivitásában. Hím Sprague-Dawley patkányokba bőr alá injektáltuk a 3-PPP valamelyik enantiomerét, és 5 perccel később a mozgás aktivitás mérésére szolgáló Motron boxba helyezve regisztráltuk az érintések számát az első 30 perc alatt 0,053 és 64 mg/kg közötti dózisoknál. Mindkét enantiomer a tájékozódási mozgás aktivitásának a kontroll 30—40%-ra való csökkenését okozza. A (+)-enantiomer azonban bőr alá adva csak 0,25 és 4 mg/kg közötti dózisok után okoz csökkenést. 8 mg/kg után nincs hatás, és 64 mg/ kg után jelentős csökkenés van a kontroll több mint 200 %-ára. A (—)-enantiomer ellenben az összes ilyen dózis után csökkenést okoz nagyobb dózisok után vissza nem forduló hatással. A doparninerg neurotranszmisszióban az L-tirozin L-dopává hidroxileződik, amely a transzmitter anyaggá, dopaminná dekarboxileződik. Az aromás anrinosav dekarboxiláz (3-hidroxi-benzil)-hidrnzin-hidroklorid (NSD 1015) segítségével való gátlása után a 3-PPP mindkét enantiomere dózis-függő csökkenést okoz 0,053 és 64 mg/kg közötti dózisoknál a dopa képződésében reserpinnel vagy gamma-butirolaktonnal (GBL) előkezelt patkányok dopaminban gazdag agy-régióiban. A GBL-lel és valószínűleg reserpinnel való előkezelés gátolja a posztszinaptikus dopamin 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
