191290. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált fenil-piperidin-származékok enantiomerjeinek előállítására
7 191 290 8 Végtermékek előállítása 5. példa (-)-3-(3-Hidroxi-fenil)N-propil-piperidin-hidroklorid (a módszer) 1,20 g (0,0044 mól) (—)-3-(3-metoxí-fenil)-N-propil-piperidm-hidrokloridot 48%-os vizes hidrogénbromid-oldatban 120 °C-on 4 óra hosszáig melegítünk nitrogéngáz alatt. Az illékony anyagokat vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot metanol/dietil-éter elegy bői átkristályosítva 1,10 g (-)-3-(3-hidroxi-fenil)N-propil-piperidin-hidrobromidot kapunk, amelynek olvadáspontja 166-167 °C. [a]p2 = —5,8° (c = 2,0; metanol). Ahidrobromidot 25 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal meglúgosítjuk, és az elegyet 4X 20 ml dictil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres rétegeket nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és. a sósavgázzal telített dietil-éter hozzáadása után kiváló csapadékot átkristályosítva 0,84 g (75 %) (-)-3- (3-hidroxi-fenil)-N-propil -pi peri di n -h i drokl or i do t kapunk, amelynek olvadáspontja 187-188 °C. • [a]p = -7,1° (c = 2,2; metanol). • 6. példa (—)-3-(3-Hidroxi-fenil)N-propil-piperidin-hidroklorid (a módszer) 1,50 g (0,0064 mól) (—)-3-(3-metoxi-fenil)-N-propil-piperidint oldunk 25 ml diklór-metánban, és lehűtjük —78 °C-ra. Keverés közben hozzáadunk 3,0 ml (0,031 mól) bór-tribromidot. A hűtőközeget eltávolítjuk, és az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. Fölös mennyiségű 10 %-os nátrium-karbonát-oldat hozzáadásával meglúgosítjuk, diklór-metánnal extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószer ledesztillálása után 1,5 g sárga olajat kapunk. Az olajat vízmentes etanolban oldjuk, és fölös menynyiségű sósavval telített etanolt adunk hozzá. Szárazra párolás majd dietil-éter/etanol elegyből végzett ' átkristályosítás után 1,05 g (64 %) (-)-3-(3-hidroxifenil)-N-propil-piperidin-hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 187—188 °C. 7. példa (-)-3-[3-(4-Pivaloiloxi-benzoiloxi)-fenil]N-propil-piperidin-hidroklorid (c módszer) 0,400 g (1,56 mmól) (-)-3-(3-hidroxi-fenil)-N-propil-piperi din Wdrokloridot szuszpendálunk 4 ml vízmentes diklór-metánban. 0,413 g (1,72 minői) (pivalolloxl-bcnzoil)-kloridot oldunk 4 ml diklór-metán és 0,136 g (1,72 mmól) piridin elegyében. Az oldatot hozzáadjuk a szuszpenzióban, és az elegyet 20 óra hosszáig forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A tiszta oldatot lehűtjük, vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Bepárlás után a maradék olajat etanolban oldjuk, hozzáadunk egy ckvivnlensnyl sósavval telített etanolt, és a terméket dictil-étcr hozzáadásával kicsapjuk. Szűrés és szárítás után 0,360 g (50 %) tiszta kívánt hidrokloridot kapunk. Olvadáspont: 228—229 °C. [a]pD = -9,05° (c = 1,5; metanol). 8. példa (—)-3 -(3-Alliloxi-Fenil)N-propil-piperidin-hidroklorid (c módszer) 0,255 g (1 mmól) (-)-3-(3-hidroxi-fenil)-N-propilpiperidin-hidrokloridot és 0,340 g (1 mmól) (tetrabutil-ammónium)-hidrogén-szulfátot szuszpendálunk 2 ml diklór-metán és 0,133 g (1,1 mmól) allil-bromid elegyében. Keverés közben 2 perc alatt hozzáadunk 2 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatot, és az elegyet szoba: 1 őmérsékleten még 30 percig keverjük. A rétegeket elválasztjuk, és a szerves réteget nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után visszamaradó olajat 50 ml dietil-éterben oldjuk. Elméleti mennyiségű (tetrabutil-ammónium)-jodid válik ki. A csapadékot kiszűrjük, és a szűrlcthez egy ckvivalensnyi sósavval telített dietil-étert adunk. A kívánt vogyület fehér kristályai válnak ki. A kristályokat kiszűrjük, a szűrőn dietil-éterrel mossuk, és szárítjuk. Kitermelés 0,190 g (65 %). Olvadáspont: 136-138 °C. [a]p° = -7,6° (c = 1,5; metanol). 9. példa (—)-3-(3-Hidroxi-fenil)N-propil-pi peridin-hidroklorid (b módszer) 0,27 g (0,0013 mól) megfelelő enantiomer formájú 3-(3-amino-fenil)-N-propil-piperidin 1 ml 6 mólos kénsavoldattal készült oldatához 5 °C-on cseppenként hozzáadjuk 0,077 g (0,0011 mól) nátrium-nilrit 0,2 ml vízzel készített oldatát, és utána az elegyet 1 óra hosszáig 5 °C-on keverjük. A kapott elegyet cseppenként hozzáadjuk 1,5 ml forrásban lévő 10 %-os kénsavoldathoz, és az oldatot visszafolyató hűtő alatt 5 percig forraljuk. Lehűtjük, nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk, dietil-éterrel extraháljuk, szárítjuk, és a szerves fázis bepárlása után a kívánt terméket kapjuk szabad bázisként. Átalakítjuk a hidrokloriddá, majd átkristályosítás után 0,059 g (20 %) (—)-3-(3-hidroxi-fenil)-N-propil-piperidin-hidrokloridoty kapunk, amelynek olvadáspontja 176-177 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
