191290. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált fenil-piperidin-származékok enantiomerjeinek előállítására
1 191 290 2 A találmány tárgya eljárás (szubsztituált fenil)-azacikloalkánok új enantiomereinek, valamint hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti vegyületek a központi idegrendszerre ható anyagok. A 0030526 sz. nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésben és Hacksell és mtsai. a J. Med. Chem.24, 1475—1482 (1981)-ben leírják az (A) általános képletű vegyületeket — amelyek képletében n jelentése 1 vagy 2; Y jelentése hidroxilcsoport, R1 COO-, R2R3NCOO— vagy R40— általános képletű csoport, amelyben R1 jelentése 1—5 szénatomos aíkilcsoport vagy esetleg szubsztituált fenilcsoport; R2 jelentése 1—5 szcnatonios aíkilcsoport, fenil-etil-, benzil- vagy fenil-csoport; R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos aíkilcsoport; és R4 jelentése allil- vagy benzil-csoport; és R jelentése 1—5 szénatomos aíkilcsoport, hidroxialkil-, (dimctil-nmino)-alkil- vagy mctiltio-alkilcsoport, amelyekben az alkil-rész 2—6 szénatomot tartalmaz, és a heteroatom az 1-től eltérő helyzetben kapcsolódik; vagy 3—5 szénatomos 1-alkenilcsoporttól eltérő alkenil-csoport — bázisokként és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sókként, amely vegyületek lehetséges neurofarmakológiai hatású szerek. Az említett vegyületek preszlnoptikus dopamin receptor antagonistákként hatnak, ha állatoknak, illetve embereknek adjuk be. Az említett vegyületek így az emberi központi idegrendszerben fellépő zavarok, különösen pszichés zavarok kezelésére használhatók. Különösen a fenti olyan (A) általános képletű vegyületeket írják le, amelyekben R jelentés n-propilcsoport. A 0030526 számú nyilvánosságrahozott európai szabadalmi bejelentés általánosan a tiszta enantiomereket, valamint ezek keverékeit említi. Az enantiomereket kifejezetten nem ismertetik. Megállapítottuk, hogy a találmány szerint előállított I általános képletű vegyületek, amelyek képletében Y jelentése hidroxilcsoport, alliloxicsoport, R^OO- vagy R2R3NCOO— általános képletű csoport, amelyekben R1 jelentése 7-11 szénatomos aíkilcsoport, vagy piperidilcsoport; R2 jelentése 1—5 szénatomos aíkilcsoport vagy adott esetben egy vagy két metilvagy metoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport; R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos aíkilcsoport; vagy R2 és R3 a nitrogénatommal együtt 6-tagú telített gyűrűt képeznek, tiszta enantiomer formái, amelyek abszolút konfigurációja a (x) jelzésű aszimmetriás szénatomon azonos az olyan I általános képletű vegyület (—)-enantiomerének konfigurációjával, amelyben Y jelentése hidroxilcsoport, bázisként és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóként az előbb leírtakon kívül nem várt értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek. Az I általános képletű vegyidet - amelyben Y jelentése hidroxilcsoport — (—)-enantiomere balra forgató forma. A találmány szerinti olyan vegyületek, amelyekben Y jelentése hidroxilcsoporttól eltérő, az említett (—)enantiomcrrcl nzonos abszolút konfigurációjúak, magától értetődő azonban, hogy az utóbbi vegyületek nem szükségszerűen a (—) vagy balra forgató formák. Röntgen-kristallográfiás módszerrel meghatározva az olyan I általános képletű vegyület (—)-enantiomerér.ek abszolút konfigurációja — amelyben Y jelentése hidroxilcsoport — S. így a találmány szerinti 1 általános képletű vegyületek mind S konfigurációjúak. A következő leírásban szereplő számjelzések, atomok és csoportjelzések a legtágabb értelemben az előbb megadottakkal azonosak, ha másképp nem jelezzük. Mind szerves, mind szerveden savak használhatók a találmány szerinti vegyületek nem toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóinak képzésére. Példaként kénsav, salétromsav, foszforsav, sósav, citromsav, ecetsav, tejsav, borkősav, 4,4'-metilén-di(3-hidroxi-2-naftoesav), etándiszulfonsav, szulfaminsav, borostyánkősav, ciklohexil-szulfaminsav, fumársav, maleinsav és benzoesav említhető. Ezek a sók a szakterületen ismert módszerekkel könnyen előállíthatok. A találmány előnyös megvalósítását jelenti olyan I általános képletű tiszta enantiomerek előállítása, amelyek képletében Y jelentése hidroxilcsoport, R*COO— vagy R2 R3NCOO- általános képletű csoport, amelyben R1, R2 és R3 jelentése az előbb megadottakkal azonos. Különösen a következő vegyületek említendők: (—)-3 (3 -hidroxi -fenil )-N -propil -pipe ri din, (-)-3-(3-aliiloxi-fenil)-N-propil-piperidin, (-)-3-(3-dekanoiloxi-fenil)-l-propil-piperidin, S-3-(3-pivaloiloxi-fenil)-N-propil-piperidin, S-3 (3 -acetoxi -fenil)-N-propil-piperidin, S-3-[3-(N,'N'-dirnetil-karbamoi1oxi)-rcnil]-N-propilpiperidin, S-3-[3-(N'-fenii-karbamoiloxi)-fenil]-N-propil-piperidin. A találmány szerinti vegyületek a következő módszerek valamelyikével állíthatók elő: a) A (*) aszimmetriás szénatomnál megfelelő abszolút konfigurációjú II általános képletű éter — a képletben Ra jelentése 1—5 szénatomos aíkilcsoport — tiszta enantiomere a kívánt (—)-enantiomer formájú I általános képletű vegyületté — a képletben Y jelentése hidroxilcsoport — hasítható. A hasítást a II általános képletű vegyület valamilyen savas nukleofil reagenssel, például vizes hidrogén-bromiddal vagy hidrogén-jodiddal, ecetsavas hidrogén-bromid oldattal, bór-tribromiddal, alumínium-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
