191290. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált fenil-piperidin-származékok enantiomerjeinek előállítására
3 191 290 4 trikloriddal, piridínium-hidrokloriddal vagy (trimetilszilil)-jodiddal, vagy valamilyen bázikus nukleofil Reagenssel, például toliltio- vagy etiltio-anionnal való reagál tatásával végezhetjük. b) A (*) aszimmetriás szénatomon megfelelő abszolút konfigurációval rendelkező 111 általános képletű vegyület — a képletben Z jelentése aminocsoport - tiszta enantiomerében a Z csoport helyébe hidroxilcsoport bevitelével olyan kívánt (-)-enantiomer formájú I általános képletű vegyület állítható elő, amelynek képletében Y jelentése hidroxilcsoport. A reakciót vizes salétromsav oldattal reagáltatva az intermedier diazónium-vegyületen át végezhetjük, amelyet utána vízben hidrolizálunk. c) Egy, a propilcsoport helyett propionilcsoportot tartalmazó I általános képletű vegyület — Y hidroxilvagy alliloxicsoport — propionilcsoportját szelektíven, például komplex fémhidriddel redukáljuk. Az olyan (-)-enantiomer formájú I általános képletű vegyületek — amelyek képletében Y jelentése hidroxilcsoport — azonos általános képletű és a (*) aszimmetriás szénatomnál azonos abszolút konfigurációjú olyan vegyületekké alakíthatók, amelyek képletében Y jelentése R*COO— vagy R2R3NCOO— általános képletű csoport vagy alliloxicsoport, ha az előbb említett vegyületeket valamilyen megfelelő R'COX általános képletű karbonsav-halogeniddel vagy (R1 CO)2 0 általános képletű karbonsavanhidriddel vagy megfelelő R2R3NCOX általános képletű karbamoil-halogeniddel vagy R2NCO általános képletű izocianáttal reagáltatjuk valamilyen bázis, például trietil-amin vagy piridin vagy valamilyen sav, például kénsav vagy trifluorecetsav jelenlétében, vagy megfelelő allil-halogeniddel valamilyen bázis, például trietil-amin, piridin vagy kálium-terc-butoxid jelenlétében. Az előbbi általános képletekben X jelentése halogénatom, előnyösen klóratom vagy brómatom. A keletkezett szabad bázisok ezt követően savaddíciós sóikká alakíthatók. Kiindulási anyagok előállítása Az előbb leírt előállítási módszerekhez használható kiindulási anyagok a szakterületen ismert bizonyos módszerekkel, különösen a 0 030 526 sz. nyilvános-: ságra hozott európai szabadalmi bejelentésben és/vagy az alábbiakban leírtak szerint állíthatók elő. Az a) eljárásváltozathoz a II általános képletű ki- : indulási anyag az [A] reakcióvázlat szerint állítható elő. ! Egy VIII általános képletű vegyületet (racem keverék) — amelyben Ra jelentése 1—5 szénatomos alkil-i csoport - rezolválunk vagy úgy, hogy előbb a IX álta- ! lános képletű N-benzil-analóggá alakítjuk, majd a (+)-[ borkősavas sót átkristályosítjuk, és hidrogénezéssel de- { benzilezzük, vagy úgy (ha Ra jelentése alkilcsoport), j hogy előbb a X általános képletű (-)-O-metil-mandulsav-amid származékká alakítjuk, majd a két diasztereo- ! mer kromatográfiás elválasztását követően tetrahidro-j furánban kálium-terc-butoxiddal víznyomok jelenlétében hasítjuk. A kívánt abszolút konfigurációjú XI általános képletű enantiomert utána propionilezéssel és ezt követően Jítium^alumínium-hidriddel redukálva alkilezzük a (*) aszimmetriás szénatomon megfelelő abszolút konfigurációjú II általános képletű vegyületté. A b) eljárásváltozathoz szükséges kiindulási anyag a [B] reakcióvázlat szerint állítható elő. Egy XII általános képletű vegyületbe az előbb leírtak szerint előzetes [a) eljárásváltozat] vagy utólagos rezolválással beviszünk egy n-propilcsoportot, majd a vegyületet klórral, kénsavval vagy salétromsavval reagáltatjuk és a redukciót követően XIII általános képletű izomerelegyet kapunk, amelyből a III általános képletű vegyület kromatográfiás elválasztással kapható. Gyógyszerkészítmények A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása szintén a jelen találmány tárgyát képezi. Ilyen készítményekre vonatkozólag utalunk a 0 030 526 sz. nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentés 23—25. oldalán leírtakra. Gyógyászati kezelésben a találmány szerinti vegyületek alkalmas napi dózisa szájon át való beadásra 200-10 000 mg, előnyösen 1000-6000 mg, és par.enteralis alkalmazásra 1—1000 mg, előnyösen 50— 500 mg. A következő példák a találmányt részletesen szemléltetik. Intermedierek előállítása 1. példa (+)-3-(3-Metoxi-fenil)-piperidin-hidroklorid (A módszer) 28,2 g (0,075 mól) (-l-)-dibenzoil-D-borkősav 350 ml forró metanollal készített oldatát hozzáadjuk 21,1 g (0,075 mól) N-benzil-3-(3-metoxi-fenil)-piperidin 100 ml forró metanollal készített oldatához. Két nap múlva a sót, amely kivált, háromszor átkristályosítjuk metanolból. Az összegyűjtött 8,3 g sót 250 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük, és a szabad amint 3X 150 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres fázisokat kálium-karbonáton szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradék amint rövid alumínium-oxid oszlopon dietil-éterrel eluálva átengedjük, és utána átalakítjuk a hidrokloriddá. Metanoldietil-étcr elcgyből egyszer átkristályosttjuk, így 3,8 g (—)-N-benzil-3-(3-metoxi-fenil)-piperidin-hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 164—165 °C. [a]p2 = -43,1° (c = 2,1 ; metanol). 3,8 g (0,0120 mól) (-)-N-benzil-3-(3-metoxi-fenil)piperidin-hidrokloridot oldunk 80 ml etanolban, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
