191265. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-(2-alkoxi-fenil)-tiazolidin-dionok előállítására
1 191 265 2 kalmas tesztek például: (1): izolált aldóz-reduktáz enzim aktiválásának gátlása; (2): akut (streptozotocinnal kiváltott) diabeteses patkányok üdőidegében a szorbit felhalmozódást csökkentő vagy gátló képesség mérése; (3): krónikus (streptozotocinnal indukált) diabeteses patkányok ülőidegében és szemlencséjében levő emelkedett szorbitszint viszszaállitási képességének mérése; (4): akut galaktozémiás patkányok szemlencséjében a galaktitképződést megelőző vagy gátló képesség mérése; (5): krónikus galaktozémiás patkányokban a szürkehályog-képződés késleltetési vagy a szemlencsehomályosság csökkentési képességének mérése. A megfelelő kísérleti eljárásokat a 3 821 383 számú amerikai egysült államokbeli szabadalmi leírásban és az abban hivatkozott irodalmi helyeken ismertetik. A találmány szerinti vegyületek a klinikai gyakorlatban diabeles elleni szerekként alkalmazhatók. Az erre a célra való felhasználáshoz szükséges hipoglikémiás aktivitás meghatározása a glükóztolerancia vizsgálattal történik. Sértetlen hím albínó patkányokat 18 — 24 órán át éheztetünk, súlymérés és számozás után szükség szerint ötös vagy hatos csoportokba osztunk. Minden állatcsoportnak intraperiloneálisan 1 g/kg glükózt és orálisan vizet (kontroll) vagy egy vegyületet (általában 0,1 és 100 mg/kg közötti mennyiségben) adunk. A vér glükóztartalmát (mg/100 ml) a farokból vett vérmintában határozzuk meg a kontroll és kezelt csoportokban, 3 órás periódusban. A kontroll és a kezelt csoportok vérének a 0. órában mért glükózszintjére vonatkoztatva meghatározzuk a 0,5., 1., 2. és 3. órában mutatkozó %-os vércukorszint-csökkenést a következő képlet alapján: cal Chemistry, 240. kötet 877. oldalán (1965) leirt módszerrel mért aldóz-reduktáz-gátló hatásából (ARI) és 50 %-os gátló koncentrációjából számított ARI p- 777— értékét és a fenti módon mért glükóztoleran- IG53 cia-teszt (GTT) eredményéből és a minimális hatásos adagból (MED) számított GTT MED értékét. Az 10 utolsó vegyületet a nyilvánosságra hozott 33 617 sz. európai szabadalmi bejelentésben írták le, mint előnyös hatású aldóz-reduktáz-gátló vegyületet. A klinikai gyakorlatban ezeket a vegyületeket az emlősöknek, beleértve az embert is, orálisan vagy 15 parcnterálisan adagolják. Az orális beadás az előnyösebb, mivel kényelmes és elkerüli az injekció fájd Urnát és irritációját. Azonban olyan esetekben, amikor a beteg nem tudja lenyelni a gyógyszert, vagy amikor az orális beadást követően az abszorp- 20 ció betegség vagy más rendellenesség következtében tökéletlen, lényeges, hogy a gyógyszert parenterá'isan adagoljuk. A vegyületeket bármilyen módon adjuk be, a napi dózis körülbelül 0,25 és 25 mg/i.estsúlykg, előnyösen 1,0 és 10 mg/testsúlykg 25 közötti mennyiség, amelyet egyszerre vagy részekre osztottan adhatunk be. A találmány szerinti vegyületek előállítási reakcióit általában standard vékonyréteg-kromatográfiás módszerekkel, a kereskedelemben kapható lemezeken követhetjük. Alkalmas futtatószerek például a kloroform, etil-acetát vagy hexán vagy ezek megfelelő elegyei, amelyek lehetővé teszik a kiindulási anyagok, termékek és melléktermékek, vala- 35 mint néhány esetben a közbenső termékek megküb lönböztetését. Ezeket, a szakirodalomban jól iskontroll állat vércukor szintje - kezelt állat vércukorszintje kontroll állat vércukorszintje x 100%. ( Vili) általános képletü vegyületek-OR Y X ARI IC50 GTT MED (mg/kg)-och3-H 6- Cl 10~6-och3-H 6-F 2- 10-och3-H 5-Cl , 10~6-H-H 4 - OC4H9, 5-OC2Hs 10“7 A klinikailag használható hipoglikémiás szerek ebben a tesztben aktívnak mutatkoznak. A 9 %-os vagy ennél nagyobb vércukorszint-csökkenés ebben a kísérletben általában statisztikusan szignifi- 60 káns hipoglikémiás hatásra utal. Az alábbi táblázatban megadjuk néhány, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületnek a Haymen és munkatársai által a Journal of Biologimert módszereket alkalmazva a következő példákban észletezett eljárásokat például a megfelelőbb reakcióidő és hőmérséklet kiválasztásával, valamint az optimális folyamatok megválasztásával továbbfejleszthetjük. A következő példákban nem törekedtünk az adott reakciók hozamainak optimalizálására. 4
