191254. lajstromszámú szabadalom • Eljárás di- és triazolil-alkil- karbinil-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó antimikotikus hatású gyógyászati készítmények előállítására
1 191 254 2 tegedések megelőzésére és gyógyítására alkalmazhatjuk. A hatóanyagokat vagy a gyógyászati készítményeket lokálisan, orálisan, parenterálisan, intraperitoneálisan és/vagy rektálisan, előnyösen párén- 5 terálisan, különösen intravénásán alkalmazzuk. Mind a hunián-, mind az állatgyógyászatban előnyös, ha a találmány szerinti hatóanyag(oka)t 24 óra alatt összesen mintegy 10-300, előnyösen 50-200 mg/kg testtömeg mennyiségben alkalmaz- 10 zuk, adott esetben többszöri adag formájában a kívánt eredmény eléréséhez. Szükséges lehet azonban, hogy a kezelendő alanytól, ennek testtömegétől, a betegség fajtájától és súlyosságától, a készítmény fajtájától és a gyógy- 15 szer alkalmazásától, valamint az alkalmazás időtartamától, illetve az adagolások közötti intervallumoktól függően eltérjünk az előzőekben megadott adagoktól. Bizonyos esetekben elég, ha a megadott mennyiségű hatóanyagoknál kevesebbet alkalma- 20 zunk, míg más esetekben ennél a mennyiségnél többet kell alkalmazni. A hatóanyagok optimális mennyiségét és az alkalmazás módját mindig a szakember határozza meg. Előállítási példák (1) képletü vegyidet előállítása 0,11 g (0,047 mól) nátrium 30 ml n-propanolban készített oldatához szobahőmérsékleten keverés gg közben hozzáadunk 3,6 g (0,052 mól) 1,2,4-triazolt. J A reakcióelegyet visszafolyatás közben forraljuk, és 2 - (4 - klór - fenil) - 2 - [2 - (1,2,4 - triazol - 1 - il) - prop - 2 - il] - oxirán 20 ml propanolban készített oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 15 40 percig visszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük és vízre öntjük. A kapott reakcióelegyet metilénkloriddal extraháljuk, a szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan (kovasavgél, 45 kloroform/metanol 9 : 1 elegye) tisztítjuk. így 3,7 g (24,2 %) 2 - (4 - klór - fenil) - 1,3 - di - (1,2,4 - triazol - 1 - il) - 3 - metil - 2 - butanolt kapunk, op. 114 °C. 50 A kiindulási vegyidet előállítása (3) képletü vegyülei előállítása 9,6 g (0,044 mól) trimetil-szulfónium-jodidot nit- 55 rogénlégkörben 9,6 g (0,118 mól) dimetil-szulfátban oldunk. Az oldathoz szobahőmérsékleten hozzáadunk 5,2 g (0,044 mól) kálium-terc-butilátot és a reakcióelegyet 6 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Szobahőmérsékletre történő lehűlés után 50 a reakcióelegyhez hozzácsepegtetjük 9,9 g (0,0397 mól) 4 - klór - fenil - [2 - (1,2,4 - triazol - 1 - il) - prop - 2 - il] - keton 16 ml tetrahidrofuránban készített oldatát. A kapott reakcióelegyet 15 órán át szobahőmérsékleten, majd 4 órán át visszafolya- 65 tás közben keverjük, majd lehűtjük és szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, a visszamaradó anyagot vízbe visszük és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 10,4 g (100 %) 2 - (4 - klór - fenil) - 2 - [2 - (1,2,4 - triazol - 1 - il) - prop - 2 - il] - oxiránt kapunk, n® — 1,5388. (IVa-1) képletü vegyület előállítása 80 g (0,31 mól) (2 - bróm - prop - 2 - il) - (klór- fenil) - ketont, 26,9 g (0,39 mól) 1,2,4-triazolt és 53,8 g (0,39 mól) kálium-karbonátot 350 ml acetonban 6 órán át visszafolyatás közben forralunk. A kapott reakcióelegyet hagyjuk lehűlni, szűrjük és a szürletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot felvesszük metilén-kloridban, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot diizopropil-éterből átkristályosítjuk. így 19,9 g (25,7 %) 4- (klór - fenil) - [2 - (1,2,4 - triazol - 1 - il) - prop- 2 - il] - ketont kapunk, op. Ill “C. (4) képletü vegyület előállítása 65,5 g (0,36 mól) 4 - klór - fenil - izopropil - ketont 200 ml kloroformban oldunk és 1 ml hidrogén-bromid/jégecet eleggyel elegyítjük. A reakcióelegyhez 30 °C hőmérsékleten lassan hozzácsepegtetünk 57,5 g (0,36 mól) brómot, majd a reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, így 86,6 g (92 %) nyers (2 - bróm - prop - 2 - il) - 4 - klór - fenil - ketont kapunk olaj formájában, amelyet közvetlenül használunk fel. 2. példa (2) képletü vegyület előállítása 0,1 g (0,043 mól) nátrium 30 ml n-propanolban készített oldatához szobahőmérsékleten keverés közben hozzáadunk 3,6 g (0,052 mól) 1,2,4-triazolt. A kapott reakcióelegyet 13,2 g (0,043 mól) 2 - (4 - klór - fenil - tere - butil) - 2 - [1 - (1,2,4 - triazol - 1 - il) - etil] - oxirán 20 ml n-propanolban készített oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 20 órán át visszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük és 300 ml vízhez adjuk. A kapott reakcióelegyet metilénkloriddal extraháljuk, a metilén-kloridos fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan (kovasavgél, jégecet/éter 3 : 1 elegye) tisztítjuk. így 4 g (24,8 %) 1 - (4 - klór - fenil) - 2,2 - dimetil - 3 - (1,2,4 - triazol - 1 - il) - metil - 4 - (1,2,4 - triazol - 1 - il) - 3 - pentanolt kapunk, op. 59 ”C. 5
