191254. lajstromszámú szabadalom • Eljárás di- és triazolil-alkil- karbinil-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó antimikotikus hatású gyógyászati készítmények előállítására
1 191 254 2 tyánkősav, a fumársav, a borkősav, a citromsav, a szalicilsav, a szorbinsav és a tejsav, valamint a szulfonsavak, így például az o-toluol-szulfonsav és az 1,5-naftaIin-diszuIfonsav. Ha a találmány szerinti eljárásban kiindulási 5 anyagként 2 - (4 - klór - fenil) - 2 - [2 - ( 1,2,4 - triazol - 1 - il) - 2 - propil] - oxiránt és 1,2,4-triazolt alkalmazunk, a reakció lefolyását az a) reakcióvázlat szemlélteti. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyag- 10 ként alkalmazott azolil-oxirán-származékokat a (II) általános képlet jellemzi. Ebben a képletben B, R, X és Y jelentése előnyösen az (I) általános képletü vegyüieteknél megadott előnyös jelentésekkel azonos. 15 A (II) általános képletű azolil-oxirán-származékok - a képletben B, R, X és Y jelentése a már megadott - még nem ismert vegyületek. Ezeket a vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű azolil-keton-származékot — a képlet- 20 ben B, R, X és Y jelentése a már megadott w vagy a) ismert módon az (V) képletű dimetil-oxo-szulfónium-metiliddel reagáltatjuk hígítószerben, például dimetil-szulfoxidban 20 — 80 °C hőmérsékleten (J. Am. Chem. Soc. 87, 1363-1364 [1965]), 25 vagy ß) a (VI) képletű trimetil-szulfónium-metil-szulfáttal reagáltatjuk ismert módon inert szerves oldószerben, például acetonitrilben bázis, például nátri- Q um-metilát jelenlétében 0 — 60 °C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten (Heterocycles 8, 397 [1977]). A leírtak szerint kapott (II) általános képletű oxirán-származékokat - a képletben B, R, X és 3g Y jelentése a már megadott - adott esetben izolálás nélkül, közvetlenül dolgozhatjuk fel. A (IV) általános képletű azolil-keton-származékok — a képletben R, B, X és Y jelentése a már megadott - részben ismertek (például 2 431 407, 40 2 610 022, 2 628 470 és 3 048 266 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat). Még nem ismertek a (IVa) általános képletű azoliiketon-származékok — a képletben X1 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1 - 4 szénatomos 45 alkilcsoport, Y' jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport és B és R jelentése a már megadott. A találmány szerinti eljárásban hígítószerként a reakciókörülmények között inert szerves oldószere- 50 két alkalmazunk. Ilyenek előnyösen az alkoholok, például az etanol, a metoxi-etanol és a propanol, a ketonok, például a 2-butanon, a nitrilek, például az acetonitril, az észterek, például az etil-acetát, az éterek, például a dioxán, az aromás szénhidrogé- 55 nek, például a benzol és a toluol és az amidok, például a dimetil-formamid. A találmány szerinti eljárásban bázisként minden általános alkalmazott szervetlen és szerves bázist alkalmazhatunk. Ilyenek előnyösen az alkáli- 60 fém-karbonátok, például a nátrium- és a káliumkarbonát, az alkálifém-hidroxidok, például a nátrium-hidroxid, az alkálifém-alkohoiátok, például a nátrium- és a kálium-metanolát és -etanolát, az alkálifém-hidridek, például a nátrium-hidrid, vala- 65 mint a rövidszénláncú tercier alkil-aminok, cikloalkil-aminok és aralkil-aminok, különösen a trietilamin. A találmány szerinti eljárás reakcióhömérséklete széles határok között változhat. Általában 0 — 200 °C, előnyösen 60- 150 °C hőmérsékleten dolgozunk. A találmány szerinti eljárásban 1 mól (II) általános képletű oxirán-származékra — a képletben B, R, X és Y jelentése a már megadott — számítva 1 — 2 mól (III) általános képletű azolt — a képletben A jelentése a már megadott — és adott esetben 1-2 mól bázist alkalmazunk. A végtermékeket ismert módon izoláljuk. A találmány szerinti reakcióban a reakcióhőmérséklet széles tartományon belül változhat. Általában — 50 és 100 °C, előnyösen — 30 és 80 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. Az (I) általános képletű vegyületeket - a képletben A, B, X, Y és R jelentése a már megadott - úgy is előállíthatjuk, hogy egy (X) általános képletű diazolil-keton-származékot - a képletben Á, B, X és Y jelentése a már megadott - ismert módon egy (XI) általános képletű Grignard-reagenssel - a képletben R jelentése a már megadott és Hal’ jelentése halogénatom — reagáltatjuk a Grignardreakció körülményei között, vagy egy (XII) általános képletű dihalogén-alkanolt — a képletben R, Hal, X és Y jelentése a már megadott — ismert módon egy (III) általános képletű azollal — a képletben A jelentése a már megadott — reagáltatjuk (ez esetben A és B jelentése azonos). Az (I) általános képletű vegyületek — a képletben A, B, X, Y és R jelentése a már megadott - savaddíciós sóit ismert módon állítjuk elő például úgy, hogy az (I) általános képletű vegyületet — a képletben A, B, X, Y és R jelentése a már megadott — megfelelő inert oldószerben oldjuk és hozzáadjuk a savat, például a hidrogénkloridot és a sót ismert módon például szűréssel izoláljuk és adott esetben szerves oldószerrel történő mosással tisztítjuk. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek — a képletben A, B, X, Y és R jelentése a már megadott - és savaddíciós sóik antimikróbás, különösen erős antimikotikus hatásúak. Széles antimikotikus hatásspektrumúak, különösen a dermatophytok és sarjadzógomba, valamint a kétfázisú gombák, például a Candidafajták, így a Candida albicans, Epidermophyton-fajták, így az Epidermophyton floccosum, Aspergillus-fajták, így az Aspergillus niger és az Aspergillus fumigatus, a Trichlophyton-fajták, így a Trichophyton mentagrophytes, a Microsporon-fajták, igy a Microsporon felineum, valamint a torulopsis-fajták, így a Torulopsis glabrata ellen. Az előzőekben felsorolt mikroorganizmusokat csak példaként említettük meg, ezek felsorolása semmiféle korlátozást nem jelent találmányunk szempontjából. A találmány szerint előállított vegyületek a humángyógyászatban a következő esetekben alkalmazhatók: gombás bőrbetegségek és szisztemikus gombás megbetegedések, amelyeket a Trichophy-3
