191252. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-amino-6,7-dimetoxi-2-(4-)furo-2-il-piperazin-1-il-kinazolin és gyógyászatilag megfelelő sóik előállítására
1 191 252 Mint említettük, az első három reakciólépést folyamatosan végezhetjük a közbenső termékek elkülönítése nélkül. A 4. lépésben a 3. lépésben kapott sóból felszabadítjuk és elkülönítjük a (VI) képletű szabad bázist olymódon, hogy 2—12-szeres moláris feleslegben vizes alkáli oldatot, például nátrium-hidroxidoldatot adunk szobahőmérsékleten az elegyhez. Az 5. lépésben a (VI) képletű 4 - amino - 6,7 - dimetoxi - 2 - piperazinil - kinazolint 2 - furánkarbonsavkloriddal acilezve 4 - amino - 6,7 - dimetoxi - 2 - [4 - (2 - furoil) - piperazin - 1 - il] - kinazolin - hidrokloridot kapunk; a műveletet egy alkanolban, mint például metanol, etanol vagy izopropanol, végezzük 25 °C hőmérsékleten; így csaknem kvantitatív hozamot érhetünk el. Az 5. lépésben kapott 4 - amino - 6,7 - dimetoxi - 2 - [4 - (2 - furoil) - piperazin - 1 - il] - kinazolin - sósavas sót kívánt esetben ismert módon más, fiziológiásán megfelelő sóvá alakíthatjuk át. A sóképzéshez valamely szervetlen savat, így például hidrogén-bromidot, hidrogén-jodidot, foszforsavat, metafoszforsavat, salétromsavat, kénsavat vagy valamely más szerves savat, így például hangyasavat, ecetsavat, propionsavat, fenil-ecetsavat, borkősavat, citromsavat, fumársavat, metán-szulfonsavat, pamoasavat használhatunk. Az 5. lépésben kapott sósavassót ismét alkáli-hidroxiddal kezelve a sót (I) képletű bázissá alakíthatjuk, majd a kapott bázist kívánt esetben ismert módon a megfelelő sav alkalmazásával más, fiziológiásán megfelelő alkalmas sóvá alakíthatjuk. A találmány szerinti eljárással kapott vegyület a pracozinnal azonos módon használható fel; előnyösen só formájában, így sósavas sóként alkalmazzuk. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti eljárásnál keletkező N" - ciano - N'- (3,4 - dimetoxi - fenil) - 0 - fenil - izokarbamid maga is vérnyomáscsökkentő hatást mutat. Ezt a hatást spontán magas vérnyomást mutató patkányokon (Fa. Dr. Ivanovas, Kisslegg) igazoltuk. A vérnyomás csökkenését vérnyomásmérő készülékkel (8005 típusú W + W electronic AG, Basel) ellenőriztük. Egészséges patkányok esetében (SIC50, Fa. Dr. Ivanovas, Kisslegg, 160- 180 g) átlagosan 125±6 Hgmm (n = 10) vérnyomást mértünk; a vérnyomáscsökkentő hatást a normál szisztolés értékre vonatkoztatva %-ban adtuk meg, 100 %-nak véve a 125 Hgmm-es normál nyomást. Az N" - ciano - N' - (3,4 - dimetoxi - fenil) - 0 - fenil - izokarbamidot 3 mg/kg p.o. dózisban adva 24 %-os hatást, e vegyületet 10 mg/kg p.o. dózisban adagolva 42 %-os hatást lehetett elérni a szisztolés vérnyomás csökkentésénél. Fentiek alapján megállapítható, hogy a (IV) képletű tautomér N" - ciano - N' - (3,4 - dimetoxi - fenil) - 0 - fenil - izokarbamid szintén kedvező gyógyászati hatással rendelkezik. A találmány szerinti megoldást az alábbi példa szemlélteti. Példa 4-amino-6,7-dimetoxi-2- [4-(2-furoil)-piperazin-1-il]kinazolin-hidrogénklorid előállítása 2 g (6,91 mmól) 4 - amino - 6,7 - dimetoxi - 2 - piperazinil - kinazolint 21 ml (p.A.) etanolban szuszpendálunk, majd erőteljes keverés közben szobahőmérsékleten a szuszpenzióhoz 0,9 mg (6,91 mmól) 2-furánkarbonsavkloridot adunk. 3 óra eltelte után a kicsapódó terméket leszűrjük, majd p.a. metanolból átkristályosítjuk; a kapott anyagot 100 °C hőmérsékleten szárítjuk. Hozam; 2,72 g (94 %) Op.: 276-277 °C. Rf érték; 0,62 etiI-acetát/metanol/HN(C2Hs)2 70 : 20 ; 10 arányban. Elemanalízis C19H2204N5C1 összegképletü vegyaletre (mólsúly; 419,9): számított: C % = 54,34, H % = 5,28, N % = 16,68, Cl % = 8,44; talált: C % = 54,48, H % = 5,18, N % = 16,41, Cl % = 8,37. ;H-NMR adatok: o = 3,86 (s, széles) (2 x OCH3) 6 H (d6-DMSO, belső standardként TMS-t alkalmazva) 4,03 (m, széles) 8 H 6.67 (m) (aromás-H) 1H, 7,13 (d) (aromás-H) 1 H, 7,76 (s) (aromás-H) 1HH, 7,83 (s) (aromás-H) 1 H, 7,93 (s) (aromás-H) 1 H, 8.67 (széles) 1 H (D20-val lecserélhető) 9,1 (széles) 2 H (D20-val lecserélhető) ppm. 2 a) N"-ciano-N'-(3,4-dimetoxi-fenil)-0- fenil-izokarbamid előállítása 7,66 g (50 mmól) 3,4-dimetoxi-anilint és 11,91 g (50 mmól) N - ciano - karboimidsav - difenil - észtert 50 ml izopropanolban oldunk, majd 80 percig visszafolyató hütő alkalmazásával forraljuk. Ezt követően az elegyet keverés közben lehűlni hagyjuk, a kicsapódó kristályokat szűréssel elkülönítjük. Hozam : 13,8 g (93 %) Op.: 163-164 °C (bomlás) Rf-érték: 0,83 (CH2Cl2/MeOH/9 : 1 arányú elegye) Elemanalízis C,öH15N303 összegképletre (mólsúly: 297) számított: C % = 64,64, H % — 5,09, N % = 14,13; talált: C % = 64,80, H % = 5,06, N % = 13,61. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
