191252. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-amino-6,7-dimetoxi-2-(4-)furo-2-il-piperazin-1-il-kinazolin és gyógyászatilag megfelelő sóik előállítására

1

191 252

2

'H-NMR adatok: a = 3,80 (s) (2 x OCH3) 6 H, (d6-DMSO, belső standardként TMS-t alkalmazva)

6,83 — 7,67 (aromás-H) 8 H,

10,5 (s) (N —H) (D20-val lecserélhető) 1 H ppm.

b) Piperazin-l-[N-ciano-N'-(3,4- dimetoxi-feniI)]-karboxamidin előállítása

(V) képletü tautomér

2.50 g (8,4 mmól) N" - ciano - N' - (3,4 - dimetoxi - fenil) - 0 - fenil - izokarbamidot és 2,17 g (25,2 mmól) piperazint 30 percig izopropanolos oldatban, visszafolyató hütő alkalmazásával forralunk. Kristályos termék csapódik le, hozam: 2,18 g (90 %).

Op.: 181-182 °C.

Rf-érték: 0,24 (MeOH techn.)

1 H-NMR adatok: a — 2,67 (m, széles)

(HN-"CH2— )4H,

\CH2—

(de-DMSO, belső standardként TMS-t alkalmazva)

3,40 (m, széles) (—N^CH2—-) 4 H,

\CH2—

3,73 (s) (2 x OCHj) 6 H,

6.50 — 7,00 (m) (aromás-H) 3 H,

9,00 (széles) (NH) 1 H (D20-val lecserélhető) ppm.

c) 4-amino-6,7-dimetoxi-2- piperazinoil-kinazolin előállítása

15 g (51,8 mmól) piperazin - 1 - [N" - ciano - N' - (3,4 - dimetoxi - fenil)] - karboxiamidin 200 ml 10 %-os vizes sósav-oldatban szuszpendálunk, majd a szuszpenziót visszafolyató hűtő alkalmazásával 1,5 óra hosszat forraljuk. Az elegy lehűlése után a sósavassót szűréssel elkülönítjük, etanollal mossuk, majd szárítjuk. Op. : 270-275 °C. A kapott sót 300 ml 2n nátrium-hidroxid-oldatban 20 percig szuszpendáljuk, a kapott terméket leszűrjük és 95 %-os etanolból átkristályosítjuk.

Hozam: 11,2 g (75 %).

Op.: 230-232 °C.

Rf = 0,07 (technikai metanol)

'H-NMR adatok: a = 2,67 (m, széles) (H-N/CH2-)4H,

\CH2—

(dfi-DMSO, belső standardként TMS-t alkalmazva

3,45 (széles) (=N—H) 1 H (D20-val lecserélhető)

3,60 (m, széles) (—N ^"CH2—) 4 H,

\CH2—

3,73 (s) (—OCH3) 3 H,

3,78 (s) (—OCH3) 3 H,

6,63.(s) (aromás-H) 1 H,

7,04 (s) (széles) (—NH2) 2 H (D20-val lecserélhető)

7,37 (s) (aromás-H) 1 H ppm.

Az egyes eljárás-lépések között keletkező termé- 5 keket nem elkülönítve, az egész eljárásra vonatkoztatott összhozam 78 %.

10

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás az (I) általános képletü 4 - amino - 6,7 15 - dimetoxi - 2 - [4 - (2 - furoil) - piperazin - 1 - il]- kinazolin és e vegyidet fiziológiásán megfelelő sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy

1. (II) képletü 3,4-dimetoxi-anilint (III) képletü N - ciano - karboimidsav - difenil - észterrel reagál-20 tatunk, majd

2. a kapott (IV) képletü tautomer N" - ciano - N'- (3,4 - dimetoxi - feni!) - 0 - fenil - izokarbamidot piperazinnal reagáltatjuk, majd

3. a kapott (V) képletü tautomer 1 - piperazin - 25 i - [N" - ciano - N' - (3,4 - dimetoxi - fenil)] -karboxi-amidint savas körülmények között (VI) képletü 4 - amino - 6,7 - dimetoxi - 2 - piperazinil , - kinazolinná ciklizáljuk, majd

4. a kapott, (VI) képletü vegyület sóját kívánt 30 esetben lúggal (VI) képletü szabad bázissá alakítjuk, majd

5. a kapott szabad bázist 2-furánkarbonsavkloriddal reagáltatjuk, majd

6. kívánt esetben a kapott 4 - amino - 6,7 - 35 dimetoxi - 2 i [4 - (2 - furoil) - piperazin - 1 - il] -kinazolin - hidroklorid - sósavassót fiziológiásán megfelelő sóvá alakítjuk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemez- 4q ve, hogy az 1—4. lépéseknél oldószerként alkanolt

alkalmazunk.

3. Az 1 — 2. igénypontok szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az 1 - 4. reakciólépéseket 20 °C és az oldószer forráspontjának hőmérséklete közötti

45 hőmérsékleten végezzük.

4. Az I. igénypont szerinti eljárás azzaljellemez\e, hogy az 1 — 3. lépéseket a keletkezett közbenső termékek elkülönítése nélkül, folyamatosan végezzük.

50 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 3. lépésben a ciklizálást 10 %-os vizes sósav-oldatban végezzük.

6. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 3. lépésben a ciklizálást 10 %-os izopro-55 panolos sósav-oldatban végezzük.

7. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 3. lépésben a ciklizálást 20 és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük.

8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemez- 60 ve, hogy a 4. lépésben lúgként vizes nátrium-hidroxidot alkalmazunk.

9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az 5. lépésben az acilezést etanolban végezzük.

4

2 db ábra