191252. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-amino-6,7-dimetoxi-2-(4-)furo-2-il-piperazin-1-il-kinazolin és gyógyászatilag megfelelő sóik előállítására
1 191 252 2 NH2 (VI) 5. a kapott szabad bázist 2-furánkarbonsavkloriddal reagáltatják, majd 6. kívánt esetben a kapott 4 - amino - 6,7 - dimetoxi - 2 - [4 - (2 - fúrói!) - piperazin - 1 - il] - kinazolin - hidroklorid - sósavassót fiziológiásán megfelelő sóvá alakítják. A találmány tárgya új eljárás 4 - amino - 6,7 - dimetoxi - 2 - [4 - (2 - furoil) - piperazin - 1 - il] - kinazolin és e vegyület fiziológiásán megfelelő sóinak előállítására. E vegyület pracozin néven, a 3 511 836 és a 3 669 968 sz. egyesült államokbeli szabadalmi leírásban került ismertetésre. E vegyület keringési zavarok esetében, elsősorban magas vérnyomás csökkentésére használható. A 79/1059 sz. dél-afrikai közrebocsátási iratból ismert egy olyan eljárás, amellyel 4 - amino - 6,7 - dimetoxi - 2 - [4 - (2 - furoil) - piperazin - 1 - il] - kinazolint (pracozin) állítanak elő 3,4-dimetoxianilinból és S,S - dimetil - N - ciano - ditioimidokarbonátból kiindulva. Ez utóbbi két vegyület reakciójakor N - ciano - N' - (3,4 - dimetoxi - fenil)- S - metil - izotiokarbamidot kapnak, amit 1 - (2- furoil) - piperazinnal reagáltatva 4 - (2 - furoil) - piperazin - 1 - [N - ciano - N' - (3,4 - dimetoxi - fenil)] - karboxi-imidamidhoz jutnak. Ez utóbbi vegyületet 180 °C hőmérsékleten gyűrűzárásnak alávetve 4 - amino - 6,7 - dimetoxi - 2 - [4 - (2 - furoil) - piperazin - 1 - il] - kinazolt kapnak. A találmány szerinti megoldás feladata, hogy olyan új eljárást nyújtson, amelynek segítségével olcsóbb kiindulási anyagok használhatók fel. A találmány szerinti eljárásnál 1. (II) képletű 3,4-dimetoxi-anilint (III) képletű N - ciano - karboimidsav - difenil - észterrel reagáltatunk, majd 2. a kapott (IV) képletű tautomer N" - ciano - N'- (3,4 - dimetoxi - fenil) - O - fenil - izokarbamidot piperazinnal reagáltatjuk, majd 3. a kapott (V) képletű tautomér vegyületet savas körülmények között (VI) képletű 4 - amino - 6,7 - dimetoxi - 2 - piperazinil - kinazolin sójává ciklizáljuk, ezután 4. a kapott sót lúggal kezelve megkapjuk a (VI) képletű szabad bázist, majd 5. a szabad bázist 2 - furán - karbonsavkloriddal 4 - amino - 6,7 - dimetoxi - 2 - [4 - (furo - 2 - il) - piperazin - 1 - il] - kinazolin sósavas sóvá alakítjuk, majd , 6. kívánt esetben a kapott sósavas sót ismert módon más, fiziológiásán megfelelő sóvá alakítjuk. A találmány szerinti megoldás lényege, hogy 3,4- dimetoxi-anilint N-ciano-karboimidsav-difenilészterrel reagáltatva, közbenső termékként egy új, N",- ciano - N' - (3,4 - dimetoxi - fenil) - 0 - fenil- izokarbamid - származék keletkezik, amely termék enyhe reakciókörülmények között pracozinná alakítható. A műveletet a közbenső termék elkülönítése nélkül folytathatjuk le. A találmány szerinti eljárással kedvező hozammal kapjuk a tiszta végterméket. A találmány szerinti megoldás előnye, hogy ennél kiindulási anyagként az olcsó és a reakcióképes N - ciano - karboimidsav - difenil - észter használható a drága S,S - dimetil - N - ciano - ditio- imidokarbonát helyett. A találmány szerinti eljárást az alábbiakban részletezzük. Az 1. lépésben a (II) képletű 3,4-dimetoxi-anilint ekvimoláris mennyiségű (III) képletű N - ciano - cifenil - imido - karbonáttal reagáltatjuk [R. L. Webb, C. S. Labaw, J. Heterocyclic. Chem. 19, 1205 (1982)]. A reakciót alkoholban, így például Copropanolban végezhetjük; a reakció hőmérséklete 20 °C és az alkalmazott oldószer forráspontjának hőmérséklete között van. A reakció időtartama 1 —2 óra. A (IV) képletű tautomer N" - ciano - N' - (3,4 - dimetoxi - feni!) - 0 - fenil - izokarbamid kvantitatív előállításánál a reakcióelegyet 80 percig izopropanolban, visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A felhasznált oldószertől függően a kapott N" - C'ano - N' - (3,4 - dimetoxi - fenil) - 0 - fenil) - izokarbamid tautomer alakban keletkezik. Ezért a találmány szerinti eljárás mindkét izomer előállítására vonatkozik. A 2. lépésben a (IV) képletű tautomer N" - ciano- N' - (3,4 - dimetoxi - fenil) - 0 - fenil - izokarbamidot felesleges mennyiségű piperazinnal reagáltatva kvantitatív mennyiségű tautomer, (V) képletű piperazin - 1 - [N" - ciano - N' - (3,4 - dimetoxi - fenil)]- karboxiamidint kapunk. Az átalakítást alkoholban végezzük piperazint feleslegben, célszerűen 1 - 3 mólarányban alkalmazva. Oldószerként előnyösen izopropanolt használunk, a reakció hőmérsékletét 20 és 82 °C között, előnyösen 82 °C-on tartjuk. A reakcióidő a.hőmérséklettől függően 1/2-1 óra. A 3. reakciólépésben az (V) képletű piperazin - 1 - N" - ciano - N' - (3,4 - dimetoxi - fenil)] - karboxiamidint savas körülmények között ciklizálva (VI) képletű 4 - amino - 6,7 - dimetoxi - 2 - piperazinil - kinazolinná alakítjuk. Ehhez a művelethez bármely savat, így Lewis-savat is használhatunk. Célszerűen 10 %-os vizes, izopropanolos sósav-oldatot alkalmazunk; a sósavas oldatot 10-szeres moláris feleslegben használjuk. A ciklizációt 20 és 100 °C között, előnyösen 50-100 °C között, legelőnyösebben 50 °C hőmérsékleten végezzük. A reakció időtartama a hőmérséklettől függően 20- 120 perc között van. Abban az esetben, ha a ciklizációt izopropanolbf.n végezzük, a reakcióelegyhez 2- 10-szeres mól feleslegben sósavgázt vezetünk, majd az elegyet 50 °C hőmérsékleten 1,5 óra hosszat reagálni hagyjuk. A reakció végtermékét só formájában, így például ha savként sósavat alkalmaztunk, hidroklorid formájában kapjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
