191248. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (+) és (-)-2m-klór-fenil-5,6-trimetilén-5,6-dihidro-pirimidin-4(3H)-on előállítására
1 191 249 2 A találmány tárgya eljárás (+) és (-)-2-(m-klór-fenil)-5,6-trimetiIén-5,6-dihidro-pirimidin-4(3H)-on előállítására, oly módon, hogy a rácéin 2-m-(klór-fenil)-5,6- -trimetilén-5,6-dihidro-pirimidin-4-(3H)-on-ból dibenzoil-d-borkősavval sót képezünk, a kikristályosodó (+) enantiomer sóját szűréssel eltávolítjuk, majd a (+) enantiomer sójából a (+) en an tiomert bázissal felszabadítjuk az anyalúgból a (-) enantiomert bázissal felszabadítjuk és kinyerjük és az így nyert (+) és (—) -izomereket kívánt esetben átkristályosítással tisztítjuk. A 172.460 számú magyar szabadalmi leírásban ismertettük a racém 2-(m-klór-fenil)-5,6-trimetilén-5,6-dihidro-pirimidin-4(3H)-on kedvező gyulladásgátló hatását. Vizsgálatainkat folytatva azt találtuk, hogy párhuzamos kísérletben a (—) enantiomer mintegy kétszer erősebb gyulladásgátló hatású, mint a racém vegyület. A hatástani adatokat az 1. táblázatban ismertetjük. A racém 2-(m-klór-fenil)-5,6-trimetilén-5,6-dihidro-pirimidin-4(3H)-on rezolválását előnyösen úgy valósítjuk meg, hogy az anyagot víz és vízzel nem elegyedő szerves oldószerben, célszerűen víz és kloroform keverékében oldjuk, vagy az anyag kloroformos oldatához vizet adunk, és ehhez az elegyhez hozzáadjuk előnyösen fél mól ekvivalensnyi dibenzoil-d-borkősav oldatát. Két folyadékfázist tartalmazó elegyet kapunk, mely idővel opálosodni kezd, majd kristálykiválás indul meg. Ez utóbbi befejeződése után a kivált diasztereomer sót, mely a 2-(m-klór-fenil)-5,6-trimetilén-5,6-dihidro-pirimidin-4(3H)-on (+) enantiomerjét tartalmazza, lenucscsoljuk, vízzel majd az alkalmazott szerves oldószerrel, előnyösen kloroformmal mossuk, szükség esetén infralámpa alatt szárítjuk. A termelés meghaladja a 90%-ot. A só analízis alapján 1 mól 2-(m-klór-fenil)-5,6-trimetilén-5,6-dihidro-pirimidin-4(3H)-ont, 1 mól dibenzoil-d-borkősavat és 1 mól vizet tartalmaz. A kapott diasztereomer sóból nedvesen, vagy szárítás után úgy nyerjük ki a nyers (+) enantiomert, hogy vízben szuszpendáljuk és az elegyet bázissal, előnyösen koncentrált vizes NH4 OH-dal pH-9-ig lúgosítjuk. A (+) enantiomer szilárd vagy olajos formában válik ki. Az olajos kiválás állás közben ugyancsak megszilárdul. A kristályokat szűrjük. Eljárhatunk úgy is, hogy a vizes szuszpenzióhoz vízzel nem elegyedő oldószert, előnyösen kloroformot adunk és azután végezzük el a pH beállítást, de azonos eredményre jutunk akkor is, ha ez utóbbi művelet után adagoljuk az oldószert. Ilyenkor az oldószer elválasztása és szárítása után bepárlással jutunk a (+) enontiomerhez, melynek a termelése a fenti műveletek bármelyikével közel kvantitatív a kiindulási diasztereomer sóra számítva. A kapott (+) enantiomer optikailag nem tiszta. A 2-(m-klór-fenil)-5,6-trimetilén-5,6-dihidro-pirimidin-4(3H)-on (-) enantiomerjét a diasztereomer só kiszűrése után visszamaradó, egymással nem elegyedő oldószer fázisokból álló anyalúgból nyerjük ki, olymódon, hogy az anyalúgot a fentiek szerint lúgosítjuk, majd a szerves fázis elválasztása, szárítása és bepárlása után a (—) izomer közel kvantitatíven visszamarad. Az így kapott (—) enantiomer optikailag szintén nem tiszta. A fenti műveletekkel nyert enantiomerek optikai tisztasága közel 65%-os, ami 82%-ot meghaladó enantiomer tartalmat jelent. A fentiek szerint kapott nyers enantiomereket átkristályosítással tisztítjuk. Az átkristályosításhoz oldószerként alkoholt, vagy valamilyen észtert, előnyösen etilalkoholt használunk. Ekkor úgy járunk el, 2 hogy a nyers enantiomert melegítéssel oldjuk, majd kristályosítjuk és a kiválást szűrjük. Az így kapott anyag optikai tisztasága jelentősen csökken, az anyalúgból bepárlással kapott anyagé viszont jelentősen növekszik a kiindulási nyers enantiomerhez viszonyítva. Például ha a nyers enantiomert kétszeres mennyiségű etilalkoholból kristályosítjuk át, a kiválás a teljes racém hányadot tartalmazza és az anyalúgból optikailag tiszta enantiomert nyerünk, az eredetileg meglevő enantiomer feleslegre számított 90% feletti termeléssel. Az átkristályosítások eredményeképpen a tiszta enantiomereket szennyező közelítőleg racém 2-(m-klór-fenil)-5,6-trimetilén-5,6-dihidro-pirimidin-4(3H)-on-t regeneráljuk, melyet a fentiekben leírtak szerint ismételten rezolválunk. Ilyen módon a racém 2-(m-klór-fenil)-5,6-trimetilén-5,6-dihidro-pirimidin-4(3H)-on enantiomeijeit a kiindulási racemátra számítva közel 90%-os termeléssel optikailag tisztán állíthatjuk elő. Az enantiomerek optikai tisztaságát NMR vizsgálatokkal határoztuk meg. Eljárásunkat a teljesség igénye nélkül az alábbi példákkal mutatjuk be. 1. példa Bemérünk 6,0 g (0,024 mól) racém 2-(m-klór-fenil)-5,6-trimetilén-5,6-dihidro-pirimidin-4(3H)-on-t (továbbiakban pirimidinon), feloldjuk 100 ml kloroformban és 50 ml vizet adunk hozzá. A kapott oldathoz 4,7 g (0,0125 mól) dibenzoil-d-borkősav monohidrátot adunk, melyet előzőleg 30 ml kloroformban oldottunk. Továbbra is két oldószer fázis marad, de opálosodás indul meg, majd kapargatásra kristályosodás is. A kristálykiválás kb. 1 óra múlva jelentős mértékű, de az elegyet egy éjjel állni hagyjuk 5 °C alatti hőmérsékleten, majd a kiválást lenuccsoljuk és leszívatás után 3-szor 5 ml kloroformmal mossuk, szárítjuk. A kapott (+)-pirimidinon dibenzoil-d-borkősavas só monohidrátjának tömege 7,3 g (96,9 %). Op.: 149 °C. (a) j) = -53,0 0 (c=l, dímetilformamid). 2. példa Bemérünk 2,40 g (0,0097 mól) regenerált racém pirimidinont és 25 ml kloroformban feloldjuk, majd 5 ml vizet adunk az oldathoz, melyhez 10 ml kloroformban feloldott 1,98 g (0,0050 mól) dibenzoil-d-borkősavat adunk. A továbbiakban az 1. példában leírt módon járunk el. A kapott diasztereomer sót 3-szor 3 ml kloroformmal mossuk, majd szárítjuk. Tömeg: 2,9 g (96,3%) (a) j) = —54,6 0 (c=l, dímetilformamid). 3. példa 7,0 g az előző 1. vagy 2. példa szerint készült diasztereomer sót 20 ml vízben szuszpendáljuk, majd 3 ml koncentrált NH4OH-dal meglúgosítjuk. Az olajos, később megszilárduló kiválást eldolgozzuk és lenuccsoljuk, 3-szor 2 ml vízzel mossuk, szárítjuk. A kapott nyers (+) pirimidinon tömege: 2,65 g (95,6%) (a)2g-+35 ° (v=l,n HC1) optikai tisztaság: 64,8% (+) enantiomer tartalom: 82,4%. 4. példa 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
