191248. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (+) és (-)-2m-klór-fenil-5,6-trimetilén-5,6-dihidro-pirimidin-4(3H)-on előállítására

3

191 248

4

10

Az előző 1. vagy 2. példa szerint kapott víz és kloroform tartalmú anyalúgot 3 ml koncentrált NH4OH-dal meglúgosítjuk, a kloroformos részt elválasztjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék nyers (—) pirimidinon enantiomer tömeg 2,9 g (96,7%)

(<z)q = —35 0 (c=l, n HC1)

5. példa

2,0 g nyers (+) pirimidinont 10 ml etilalkoholban forrón feloldunk, mely kapargatás, esetleg racém pirimidinonnal történő beoltás hatására kristályosodni kezd. Az elegyet 5 °C alatti hőmérsékleten 1 éjjel állni hagyjuk, majd lenuccsoljuk. Az anyagot 2-szer 0,5 ml etilalkohollal mossuk és szárítjuk, tömege: 0,7 g (35,0 %).

(a) P = +8 ° (c=l, n HC1) 15

optikai tisztaság: 14,8%

Az anyalúgot 0,1 g csontszénnel derítjük és lenuccsoljuk. Az anyalúgot bepároljuk. A maradék optikailag tiszta (+) pirimidinon tömege: 1,2 g (60,0%). A termelés a kiindulási enantiomer feleslegre számítva 92,3%. 20

(a) p = + 54,0 0 (c=l, n HC1).

6. példa

2,9 g nyers (—)-pirimidinont 14,5 ml etilalkoholban forrón feloldunk, mely kapargatás, esetleg racém pirimi- 25 din ónnal történő beoltás hatására kristályosodni kezd.

Az elegyet éjszakára 5 °C alatti hőmérsékleten állni hagyjuk. Az anyagot leszűrjük, 2-szer 0,7 ml etilalkohollal mossuk, szárítjuk. Tömeg 1,0 g (35%)

(a)2£ = -8°(c=l,nHCl)

Az anyalúgot 0,1 g csontszénnel derítjük és lenuccsoljuk. A bepárolt maradék optikailag tiszta (-) pirimidinon. Tömege 1,7 g. (58,5%)

(a)2fí = —54 0 (c=l, n HC1)

30

Hatastani adatok: 35

JATE 214/A = 2-(m-klór-fenil)-5,6-trimetilén-5,6-di-hidro-pirimidin-4(3H)-on sósavas sója JATE 192 = 2-(m-klór-fenil)-5,6-trimetilén-5,6-dihidro-pirimidin-4(3H)-on

A vegyületek gyulladásgátló hatásának vizsgálatát 40 Winter és munkatársai módszerével végeztük.

(Winter és munkatársai: Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111 544 1962.).

1. táblázat 45

A vegyületek gyulladásgátló hatása patkány láb carrageenin öt órás láb oedema teszten

Anyag neve

Beviteli mód Adag mg/kg

Gátlás %

JATE 214/A (+)

i.p.

40.0

20

80.0

27

JATE 214/A racem

i.p.

80.0

30

JATE 214/A (-)

i.p.

40.0

45

80.0

46

JATE 192 racem

p.O.

10.0

6

20.0

14

40.0

24

80.0

27

160.0

41 .

1. táblázat folytatása

Anyag neve

Beviteli mód Adag mg/kg

Gátlás %

JATE 192(-)

p.o.

10.0

18

20.0

27

40.0

35

80.0

35

160.0

47

JATE 192 (♦)

p.o.

10.0

2

20.0

8

40.0

22

80.0

22

JATE 214/A (+)

p.o.

10.0

21

20.0

11

40.0

26

80.0

32

160.0

11

JATE 214/A

p.o.

10.0

7

20.0

5

40.0

24

80.0

30

160.0

44

320.0

48

JATE 214/A (-)

p.o.

10.0

8

20.0

11

40.0

23

80.0

29

160.0

36

Szabadalmi igénypont

1. Eljárás (+) és (-)-2-(m-klór-fenil)-5,6-trimetilén-5,6-dihidro-pirimidin-4(3H)-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a racém 2-(m-klór-fenil)-5,6-trimetilén-5,6- -dihidro-pirimidin-4(3H)-on-ból dibenzçùl-d-borkôsawal sót képezünk és a kikristályosodó (+) enantiomer sóját kiszűrjük, a (+) enantiomer sójából a (+) enantiomert bázissá/ felszabadítjuk, az anyalúgból a (—) enantiomert bázissal felszabadítjuk, az anyalúgból a (—) enantiomert bázissal felszabadítjuk és kinyerjük, az így nyert (+) és (—) enantiomereket kívánt esetben átkristályosítással tisztítjuk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a sóképzést víz és vízzel nem elegyedő oldószer elegy ében hajtjuk végre.

3. A 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy vízzel nem elegyedő szerves oldószerként kloroformot alkalmazunk.

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az enantiomerek átkristályosítását alkoholban végezzük.

5. Az 1. vagy 3. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a tiszta enantiomert az átkristályosítás anyalúgjából nyerjük ki.

6. Az 1—4. igénypont bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az átkristályosítás folyamán nyert közel racém pirimidinont újra rezolváljuk.

Ábra nélkül

3